近年來，由于常規(guī)性的癌癥化療存在生物利用度低（制劑中藥物被吸收進(jìn)入人體循環(huán)的速度與程度）、治療效果改善指標(biāo)低、副作用不明確等缺點，許多實驗室都在積極地進(jìn)行藥物遞送系統(tǒng)（Drug Delivery System, DDS）的開發(fā)。藥物遞送系統(tǒng)原則上可以增強(qiáng)抗癌藥物的功效，同時因為靶向藥物遞送效率的增高，也幫助降低了藥物在全身的毒性。DDS通過將藥物與協(xié)助性化合物結(jié)合的方式，在人或動物中實現(xiàn)了更好的藥物治療效果。

一、藥物遞送系統(tǒng)的概述

新藥物分子的開發(fā)既昂貴又耗時?？茖W(xué)家們已經(jīng)嘗試使用不同的方法來提高“舊”藥物的安全有效性比，例如個體化藥物治療、劑量控制和治療藥物監(jiān)測。近年來，藥物遞送系統(tǒng)（Drug Delivery System, DDS）以一種受控速率遞送藥物、靶向遞送、延長體內(nèi)循環(huán)時間的方法，受到了很多的關(guān)注。大量的動物和人類研究表明，皮膚、口腔和鼻粘膜可能用作鎮(zhèn)痛劑和麻醉劑的替代途徑。同時，有其他各類與化合物結(jié)合的遞送系統(tǒng)為人們提供了大量的新設(shè)備、新概念和新技術(shù)，統(tǒng)稱為控釋技術(shù)(controlled-release technology, CRT)1。CRT的一些代表性舉例包括通過皮膚和粘膜控釋的遞送系統(tǒng)、鼻腔和口腔氣霧劑、封裝細(xì)胞膠囊、口服軟凝膠、通過皮膚給藥的離子電滲設(shè)備等等，甚至還有各種可編程的植入式藥物輸送設(shè)備。與各個產(chǎn)業(yè)連接起來共同開發(fā)的技術(shù)結(jié)合激發(fā)了人們對CRT的研究興趣。常規(guī)的給藥方法雖然是被最廣泛地使用，但藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)克服了很多常規(guī)給藥的困難，并提高了藥物治療效果，也從另一個維度上，減少了新藥開發(fā)的成本2。

二、藥物遞送系統(tǒng)的常見分類

目前來說，藥物遞送系統(tǒng)（DDS）可以分為幾個大類，但是隨著研究的火熱開展，DDS在當(dāng)下和未來都在不斷拓展任何可能的新方法和新系統(tǒng)，并且在不斷地與其他學(xué)科和技術(shù)結(jié)合去發(fā)現(xiàn)新的可能性。我們先來看一下DDS的幾個比較常見且比較成熟的分類。

靶向藥物遞送系統(tǒng)——脂質(zhì)體藥物

原則上，藥物輸送系統(tǒng)可以增強(qiáng)抗癌劑的療效和/或降低毒性。其中，長循環(huán)大分子載體（如脂質(zhì)體）可以利用"增強(qiáng)通透性和保留"效應(yīng)，優(yōu)先從腫瘤血管外滲3。鑒于此特點，脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物已在業(yè)界中實現(xiàn)高效的藥物封裝，具有顯著的抗癌活性，降低了對心臟的毒性。得益于脂質(zhì)體藥物封裝，藥物于體內(nèi)的循環(huán)時間得以大大延長4。與此同時，免疫脂質(zhì)體的開發(fā)更是代表了分子靶向藥物遞送的策略，比如在研究中，抗HER2免疫脂質(zhì)體能夠有效地在HER2過表達(dá)細(xì)胞中內(nèi)化，從而有效地在細(xì)胞內(nèi)實現(xiàn)免疫藥物遞送5。

肺部特異性藥物輸送——吸入療法

與其他給藥途徑相比，肺部藥物輸送在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面具有很多優(yōu)勢。首先，吸入療法可以在肺部直接進(jìn)行藥物的局部應(yīng)用。局部的藥物遞送有助于針對呼吸系統(tǒng)疾病的靶向治療，例如肺動脈高壓（PAH），并且無需通過其他給藥途徑進(jìn)行全身的高藥物劑量暴露。其次，可霧化的控釋制劑提高了患者的用藥便利性和治療依從性。氣溶膠制劑的有效性，易用性和相對較低的成本，加上輸送技術(shù)和配方科學(xué)的修改，會大大改善疾病的治療狀況6。

腦藥物遞送——多種手段克服血腦屏障

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療特別具有挑戰(zhàn)性，常見病有腦震蕩、腦炎、脊髓炎、腦出血、脊髓血管病變、腫瘤病變等。而治療這些疾病的藥物分子通常被各種生理，代謝和生化障礙所阻止。這些障礙共同形成了血腦屏障（BBB），阻礙了藥物分子的輸送。目前同時患有多種腦部疾病的患者的預(yù)后仍然很差，但藥物輸送技術(shù)的最新發(fā)展為他們的治療提供了希望。目前來說，局部注射、鼻腔給藥、膠體藥物載體給藥法、以及聚合物給藥法是比較常見的一些DDS手段7。同時，其中也包括納米顆粒系統(tǒng)給藥法，這在下面會有進(jìn)一步介紹。

納米顆粒系統(tǒng)——參與多種治療藥物和分子的遞送

納米顆粒是由天然或人造聚合物制成的聚合物顆粒，尺寸范圍在約10至1000nm（1mm）之間。納米顆粒系統(tǒng)的藥物被吸附到納米顆粒的表面，進(jìn)而進(jìn)行藥物的遞送8。納米顆粒和納米制劑的應(yīng)用已經(jīng)取得了巨大的成功，盡管其在體內(nèi)的運(yùn)送機(jī)制仍需要進(jìn)一步了解，但是其在抗腫瘤治療、基因治療、艾滋病治療、放射治療，和蛋白質(zhì)、抗生素、疫苗的遞送中，優(yōu)勢是非常巨大的9。

三、藥物遞送系統(tǒng)的研究進(jìn)展

以上部分所描述的常見DDS給藥方法之一，是包括透皮給藥法的，但是在此前，該方法的給藥滲透率和藥物穩(wěn)定性仍在進(jìn)一步研究。2021年1月，刊登在《Biomaterials》上，來自浙江大學(xué)化學(xué)與生物工程學(xué)院的科學(xué)家們的研究表明，通過表皮微針的透皮給藥法有著非常好的表現(xiàn)10。此前的透皮給藥法的限制比較大，要篩選出少數(shù)有限的親脂性、小質(zhì)量分子藥物才可以通過這個方法穿過皮膚屏障，而且藥物擴(kuò)散效率極低。而微針 (MNs) 可以克服這些限制，通過刺穿身體最外層的皮膚層將多種藥物輸送到真皮層?；贛N的系統(tǒng)已經(jīng)實現(xiàn)了卓越的技術(shù)能力，并在臨床化學(xué)療法、光熱療法、光動力療法和免疫療法方面進(jìn)行了測試，并得到了良好的表現(xiàn)。

此后一個月，在2021年2月，南方醫(yī)科大學(xué)的科學(xué)家們在發(fā)表于《Nano Letters》上的研究文章中展示了一種針對血腦屏障BBB的治療腦部神經(jīng)膠質(zhì)瘤的獨特治療設(shè)計，再次拓展了腦藥物遞送的方法。他們通過將載有阿霉素的肝素納米粒子 (DN) 附著在天然葡萄柚細(xì)胞外囊泡 (EV) 的表面上，以制造出EV-DN藥物-載體聚合體，實現(xiàn)有效的藥物輸送，從而顯著提高抗膠質(zhì)瘤的療效11。這個新方法呈現(xiàn)出相比于傳統(tǒng)的藥物封裝4倍的載藥量，并且極大地促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)化和抗增殖能力，同時延長了藥物的循環(huán)時間，最終在體內(nèi)達(dá)到了非常好的抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤功效。

與此同時，口服藥物制劑也在藥物遞送系統(tǒng)中得到了改善。口服藥物的主要問題是因藥物水溶性差引起的低生物利用度（生物利用度是指制劑中藥物被吸收進(jìn)入人體循環(huán)的速度與程度）。在2021年3月，發(fā)表于《Expert Opinion on Drug Delivery》上的研究，來自印度的科學(xué)家們表示，親脂性藥物的低水溶性可以通過自乳化藥物輸送系統(tǒng)（SEDDS）解決12。SEDDS是藥物、脂質(zhì)和乳化劑的各向同性混合物，通常帶有一種或多種親水性助溶劑/助乳化劑。該系統(tǒng)能夠在輕輕攪拌后生成水包油乳液或微乳液，以提高藥物的溶解度。同時，SEDDS還可以保護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境。這項獨特的制造技術(shù)提供了克服生物利用度低和溶解度差問題的特定策略。

下半年，納米顆粒藥物遞送系統(tǒng)也有了新的進(jìn)展。2021年9月，來自印度孟買大學(xué)的科學(xué)家們在同樣發(fā)表于《Expert Opinion on Drug Delivery》的研究論文中表示，他們新探索的多功能金屬納米粒子(NPs)將被作為癌癥治療時代的新載體系統(tǒng)13。 此前，將抗癌藥物靶向遞送至腫瘤是一項重大挑戰(zhàn)，因為大多數(shù)藥物表現(xiàn)出脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致非特異性的健康細(xì)胞死亡。而研究人員研究了金屬納米顆粒靶向腫瘤細(xì)胞的潛力，從而減少抗癌藥物的脫靶效應(yīng)，展現(xiàn)了治療中的高特異性和高靶向效率。這為癌癥治療提供了一種新的有效方法。

四、mRNA和遞送系統(tǒng)

自從1978年發(fā)表的研究報告中描述了，將脂質(zhì)體中封裝的外源性mRNA遞送到小鼠淋巴細(xì)胞進(jìn)行功能性蛋白表達(dá)的實驗，在那以后已經(jīng)有200多種mRNA療法得到了飛速發(fā)展(14)。mRNA的各種治療應(yīng)用，包括蛋白質(zhì)療法，基因編輯和疫苗接種，目前仍在大力開發(fā)和研究中。不僅如此，現(xiàn)階段對于mRNA作為基因組編輯工具（如ZFN和CRISPR-Cas核酸酶）的遞送信使的研究，輔助了非病毒基因組編輯療法的展開。mRNA在遞送系統(tǒng)中的需求和廣泛應(yīng)用致使它一直在業(yè)界中不斷有新的改進(jìn)。下面我們來對mRNA在遞送系統(tǒng)中的兩個比較常見的角色進(jìn)行一些簡單的了解。

1. mRNA作為基因組編輯工具的遞送

基因編輯是應(yīng)用mRNA技術(shù)來進(jìn)行治療的一個領(lǐng)域，基因編輯工具包括鋅指核酸酶（ZFNs），轉(zhuǎn)錄激活劑樣效應(yīng)核酸酶（TALENs）和CRISPR-Cas（16）。這些基因編輯工具通過將特定的基因片段引入細(xì)胞基因組，糾正有害基因組、或者引入保護(hù)性突變，以達(dá)到替換或改變基因表達(dá)的目的。目前來說，使用最廣泛和表征最充分的基因編輯技術(shù)是CRISPR-Cas9系統(tǒng)。

2. mRNA疫苗

最近，對于mRNA疫苗的研究也在大力開展，因為它們能夠?qū)τ诓《究乖M(jìn)行編碼，并且易于擴(kuò)增。mRNA的抗病毒適應(yīng)性免疫反應(yīng)的探索始于1995年，當(dāng)時Conry等人發(fā)現(xiàn)，通過肌內(nèi)注射癌胚抗原（CEA）mRNA可以獲得保護(hù)性抗癌免疫（17）。從那時起，RNA疫苗就被使用在宿主細(xì)胞中，產(chǎn)生免疫治療的靶向抗原，并引發(fā)抗病毒/抗癌癥的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生作為疫苗的保護(hù)性作用（18）。

五、藥物遞送系統(tǒng)綜述

綜上，藥物遞送系統(tǒng)（DDS）的方式非常多樣，且不具有局限性。當(dāng)下和未來對于DDS的研究都會持續(xù)圍繞著如何讓藥物和療法更好的觸達(dá)和遞送到病灶，同時更好地產(chǎn)生藥物靶向效應(yīng)，并減少對人體的副作用而展開。因此，可以融入DDS系統(tǒng)的跨領(lǐng)域技術(shù)也會繽紛多彩。

此外，關(guān)于藥物遞送系統(tǒng)研究有趣的一點是，來自美國和歐洲的大量研究工作和許多發(fā)表論文都是由印度研究人員參與和撰寫的。同時，印度的許多實驗室也在大力開展藥物輸送系統(tǒng)的研發(fā)。在DDS這一領(lǐng)域的研究，在初期來說還是得到了很多印度科學(xué)家的大力引導(dǎo)。然而在今年的很多新研究中，也逐漸顯露了很多國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)和科學(xué)家們的前沿發(fā)現(xiàn)，這表明DDS在我國也吸引了越來越多的研發(fā)興趣。

值得注意的是，很多藥物遞送系統(tǒng)的研究還是在體外研究其釋放模式的，還有些研究是在動物體內(nèi)研究的藥代動力學(xué)，但其在人體中的有效性仍有待更多地研究。關(guān)于藥物遞送系統(tǒng)（Drug Delivery System, DDS）在患者中的臨床研究和效用的數(shù)據(jù)仍需進(jìn)一步積累。本文中的藥物遞送系統(tǒng)研究進(jìn)展可以促進(jìn)精準(zhǔn)藥物的臨床轉(zhuǎn)化并改善患者特異性治療反應(yīng)，同時也強(qiáng)調(diào)了利用生物材料和生物醫(yī)學(xué)工程創(chuàng)新來克服生物障礙和患者異質(zhì)性的方法。（生物谷 bioon）

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