本發(fā)明屬于生物，具體涉及一種陳皮提取物(特別是5-甲氧基黃酮)及其靶向遞送制劑和用途。

背景技術(shù)：

1、隨著物質(zhì)生活的不斷提高，衰老、炎癥、肥胖癥和糖尿病等代謝性疾病成為了威脅人類健康的重要因素。因此在當(dāng)前環(huán)境中，開發(fā)有效的治療策略和藥物以減少人類衰老、炎癥、肥胖和相關(guān)代謝性疾病成為了研究熱點(diǎn)。

2、中醫(yī)理論認(rèn)為肥胖以及糖脂代謝紊亂等疾病的病機(jī)可能與脾虛和痰濕氣虛的癥狀有關(guān)。脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛生濕，濕聚生痰經(jīng)阻氣不運(yùn)，容易產(chǎn)生多濕多痰的現(xiàn)象。《素問·氣病論》中指出“肥人多濕多痰”。脾虛而少氣，導(dǎo)致氣血精液無從化生，而導(dǎo)致肥胖。另外，此類患者多蘊(yùn)熱，而蘊(yùn)熱又以胃熱為著，《脾胃論》記載“脾胃積熱，消谷善饑”，“能食而肥”，導(dǎo)致肥胖患者難以控制食欲，增加控制肥胖的難度和風(fēng)險(xiǎn)。

3、近年來大量研究表明，天然藥物具有多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，對(duì)衰老、炎癥、肥胖、高膽固醇血癥、脂肪肝或糖脂代謝紊亂等疾病的預(yù)防治療有獨(dú)特優(yōu)勢?！瓣惼ぁ彼幮钥唷⑿?、溫、歸肺、脾經(jīng)。陳皮具有理氣健脾、燥濕化痰的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，陳皮具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)胃液分泌、抗?jié)儭⒈８?、利膽、抗過敏、降血脂、抗血小板聚集、抗氧化、祛痰、平喘、抗菌、抗腫瘤等多種藥理作用。

4、pgc-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-coactivator)在機(jī)體能量代謝的調(diào)節(jié)中起核心作用，能夠抵抗衰老和緩解炎癥等，也是組織中線粒體生物發(fā)生的主要驅(qū)動(dòng)力。pgc-1α也是肝臟糖異生的主要調(diào)節(jié)因子，誘導(dǎo)糖異生基因表達(dá)增加，因此，增強(qiáng)肝臟pgc-1α的表達(dá)對(duì)機(jī)體代謝及健康是不利的。pgc-1α蛋白還可能參與控制血壓、調(diào)節(jié)細(xì)胞膽固醇穩(wěn)態(tài)和肥胖的發(fā)展。pgc-1α刺激線粒體生物合成并促進(jìn)肌肉組織重塑為纖維型組合物，同時(shí)參與糖和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。最近的研究表明pgc-1α決定乳酸代謝，從而防止耐力運(yùn)動(dòng)員的高乳酸水平并使乳酸作為能量來源更有效；pgc-1α也可以驅(qū)動(dòng)nad生物合成，在急性腎損傷的腎臟保護(hù)中發(fā)揮重要作用。

5、pgc-1α在線粒體豐富的細(xì)胞和組織中表達(dá)量較高，如心肌、肝臟、大腦、骨骼肌、棕色脂肪。其能夠被多種途徑激活表達(dá)，例如禁食能夠增加其在肝臟中的表達(dá)；耐力運(yùn)動(dòng)也可增加其表達(dá)；冷刺激能夠很明顯增加其表達(dá)，用于激活適應(yīng)性產(chǎn)熱。camp和akt等是其主要的上游調(diào)控因子，sirt1通過脫乙酰作用結(jié)合并激活pgc-1α。因此其過表達(dá)或降低會(huì)導(dǎo)致各種代謝性疾病，所以這使pgc-1α成為治療衰老，炎癥和肥胖等代謝疾病的潛在藥物靶點(diǎn)。

6、本發(fā)明人采用現(xiàn)代藥物研究方法對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行開發(fā)利用，結(jié)合大量藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)篩選，發(fā)現(xiàn)陳皮提取物(特別是天然產(chǎn)物單體5-甲氧基黃酮)具有顯著的防治衰老、炎癥、肥胖、高膽固醇血癥、脂肪肝和糖脂代謝紊亂的功效，并發(fā)現(xiàn)其是高效的pgc-1α活化劑。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了巖藻聚糖硫酸酯對(duì)于陳皮提取物(特別是天然產(chǎn)物單體5-甲氧基黃酮)具有顯著的協(xié)同增效作用。另外，本發(fā)明人還開出了一種用于陳皮提取物(特別是天然產(chǎn)物單體5-甲氧基黃酮)的靶向遞送制劑，其對(duì)于白色脂肪具有靶向特異性，避免了肝臟pgc-1α的增加。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，實(shí)現(xiàn)采用現(xiàn)代藥物研究方法對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行開發(fā)利用，結(jié)合大量藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)篩選，提供了一種陳皮提取物(特別是5-甲氧基黃酮)及其靶向遞送制劑和用途。

2、為達(dá)到本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

3、在第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了陳皮提取物在制備預(yù)防或治療衰老、炎癥、肥胖、高膽固醇血癥、脂肪肝或糖脂代謝紊亂的產(chǎn)品中的用途。

4、在第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供了陳皮提取物在制備pgc-1α活化劑中的用途。作為可選的方式，在上述用途中，所述陳皮提取物的制備方法為超聲波輔助醇提取方法，所述方法首先采用醇提取方法提取陳皮中的黃酮類化合物，然后再使用超聲波輔助技術(shù)來增強(qiáng)提取效果。超聲波能夠產(chǎn)生高頻率的機(jī)械波，使樣品中的顆粒振動(dòng)，并促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)和溶解過程。這種方法能夠提高提取效率、縮短提取時(shí)間和減少化學(xué)廢物的生成，同時(shí)可以制備高純度的黃酮類化合物。

5、作為可選的方式，所述制備方法具體包括以下步驟，將干燥的陳皮用研缽和研杵研磨粉碎后，過兩遍60目篩后放入干燥皿中備用。按照料液比為1:20(g/ml)在錐形瓶中加20g陳皮粉和400ml無水乙醇置于搖床中，45℃溫度下震蕩30分鐘。之后將混合液用100w功率超聲波，45℃處理30分鐘。將粗提液抽濾三次至澄清透明，濾渣重新加入無水乙醇，再次進(jìn)行上述操作。兩次乙醇提取液合并，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至無醇，加入蒸餾水分散攪勻，進(jìn)行冷凍干燥。獲得陳皮黃酮粗提物，儲(chǔ)存于-20℃冰箱備用。

6、作為可選的方式，在上述用途中，所述陳皮提取物是5-甲氧基黃酮。

7、作為可選的方式，在上述用途中，所述產(chǎn)品是藥品、功能性食品或保健品。

8、作為可選的方式，在上述用途中，所述產(chǎn)品的劑型為口服劑型，優(yōu)選地，所述口服劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑或口服液。

9、在第三個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療衰老、炎癥、肥胖、高膽固醇血癥、脂肪肝或糖脂代謝紊亂的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含上述第一個(gè)方面或第二個(gè)方面所述的陳皮提取物和巖藻聚糖硫酸酯，所述產(chǎn)品是pgc-1α活化劑，所述巖藻聚糖硫酸酯對(duì)所述陳皮提取物具有協(xié)同增效作用。

10、作為可選的方式，在上述產(chǎn)品中，所述陳皮提取物與所述巖藻聚糖硫酸酯的重量比為1：10-10：1。

11、優(yōu)選地，所述陳皮提取物是5-甲氧基黃酮。

12、更優(yōu)選地，在上述產(chǎn)品中，所述陳皮提取物與所述巖藻聚糖硫酸酯的重量比為1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1或10：1。

13、特別優(yōu)選地，在上述產(chǎn)品中，所述陳皮提取物與所述巖藻聚糖硫酸酯的重量比為1：4。

14、另外優(yōu)選地，所述巖藻聚糖硫酸酯為fucoidan。

15、最優(yōu)選地，在上述產(chǎn)品中，5-甲基黃酮與fucoidan的重量比為1：4。

16、優(yōu)選地，所述產(chǎn)品是藥品、功能性食品或保健品。

17、可選地，所述產(chǎn)品的劑型為口服劑型。

18、優(yōu)選地，所述口服劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑或口服液。

19、在第四個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療衰老、炎癥、肥胖、高膽固醇血癥、脂肪肝或糖脂代謝紊亂的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含上述第一個(gè)方面或上述第二個(gè)方面所述的陳皮提取物，所述產(chǎn)品對(duì)白色脂肪具有靶向特異性，所述產(chǎn)品的制備方法為將純化的pcr擴(kuò)增子和陳皮提取物在特定條件下通過一鍋法自組裝合成。

20、作為可選的方式，在上述產(chǎn)品中，所述陳皮提取物優(yōu)選5-甲氧基黃酮，所述產(chǎn)品的制備方法包括以下步驟：

21、將純化的pcr擴(kuò)增子、陳皮提取物、焦磷酸根、鎂離子在25℃-90℃條件下孵育5-45min進(jìn)行自組裝；所述pcr擴(kuò)增子的5’端帶有核酸適體粘性末端；所述靶向特異性是由核酸適體實(shí)現(xiàn)的。

22、優(yōu)選地，所述產(chǎn)品是藥品、功能性食品或保健品。

23、可選地，所述產(chǎn)品的劑型為口服劑型。

24、優(yōu)選地，所述口服劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑或口服液。

25、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一贅述。

26、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

27、(1)本發(fā)明人采用現(xiàn)代藥物研究方法對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行開發(fā)利用，結(jié)合大量藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)篩選，發(fā)現(xiàn)陳皮提取物(特別是天然產(chǎn)物單體5-甲氧基黃酮)具有顯著的防治衰老、炎癥、肥胖、高膽固醇血癥、脂肪肝和糖脂代謝紊亂的功效，并發(fā)現(xiàn)其是高效的pgc-1α活化劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，陳皮提取物及其組分5-甲氧基黃酮促進(jìn)pgc-1α的表達(dá)，其無論在體內(nèi)和體外都能促進(jìn)pgc-1α的表達(dá)，在體內(nèi)能夠抵抗高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖以及葡萄糖不耐受。

28、(2)本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了巖藻聚糖硫酸酯對(duì)于陳皮提取物(特別是天然產(chǎn)物單體5-甲氧基黃酮)具有顯著的協(xié)同增效作用。

29、(3)本發(fā)明人還開出了一種用于陳皮提取物(特別是天然產(chǎn)物單體5-甲氧基黃酮)的靶向遞送制劑，其對(duì)于白色脂肪具有靶向特異性并且避免了肝臟pgc-1α的增加。

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