在許多人心中，美食是決不可辜負(fù)的生活信條，然而隨之而來的肥胖問題卻又讓人煩惱不斷。在8月份發(fā)表的對(duì)我國(guó)1580萬人群的肥胖?jǐn)?shù)據(jù)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)超重者及肥胖者共計(jì)超過48.9%，換句話說，在我國(guó)，肥胖已經(jīng)成為了一個(gè)不可忽視的公共健康問題[1]。

目前，廣為人知的減肥方法是“管住嘴，邁開腿”，然而很多人往往因?yàn)榉N種原因難以踐行這六個(gè)字，因此如何能夠?qū)崿F(xiàn)“管不住嘴，邁不開腿”的情況下進(jìn)行減肥成為許多人的夢(mèng)想。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)夢(mèng)想，發(fā)現(xiàn)新的肥胖相關(guān)分子靶點(diǎn)就顯得尤為重要。

圖1. 下丘腦GABA5陽性神經(jīng)元通過星形細(xì)胞GABA控制肥胖[2]

近日發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature Metabolism上的一篇題為《Hypothalamic GABRA5-positive neurons control obesity via astrocytic GABA》的文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA）中一群獨(dú)特的表達(dá)GABRA5的神經(jīng)元（GABRA5LHA），化學(xué)抑制GABRA5LHA表現(xiàn)為體重增加，但基因沉默GABRA5表達(dá)可以有效降低肥胖。進(jìn)一步地，在肥胖小鼠模型中， 研究人員還發(fā)現(xiàn)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放GABA（由單胺氧化酶B（Maob）合成）可以完全抑制GABRA5LHA，而使用Maob抑制劑可以顯著促進(jìn)脂肪產(chǎn)熱并減輕體重，最為重要的一點(diǎn)是，這個(gè)過程并沒有影響小鼠食欲和食物攝入！因此，研究人員提出未來選擇性抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中GABA將可能成為新的治療肥胖的分子靶點(diǎn)，而這個(gè)過程可能不需要我們“管住嘴”！

圖2.在高脂飲食中GABRA5LHA活性降低[2]

在研究伊始，為了準(zhǔn)確識(shí)別GABRA5LHA神經(jīng)元的功能，研究人員設(shè)計(jì)了特異性的Gabra5 promoter對(duì)GABRA5LHA神經(jīng)元進(jìn)行了精確標(biāo)記，隨后，研究人員使用全細(xì)胞膜片鉗對(duì)GABRA5LHA的電生理特性進(jìn)行了檢測(cè)，并發(fā)現(xiàn)GABRA5LHA可以分為兩個(gè)主要亞型：LS和LTS。同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)GABA可以介導(dǎo)抑制高脂飲食小鼠的GABRA5LHA神經(jīng)元的放電活動(dòng)。

圖3：化學(xué)抑制GABRA5LHA降低了能量消耗[2]

進(jìn)一步研究人員使用設(shè)計(jì)藥物激活的設(shè)計(jì)受體hM4Di探究了化學(xué)遺傳學(xué)抑制對(duì)高脂飲食小鼠GABRA5LHA活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GABRA5LHA神經(jīng)元可以加速HFD小鼠的能量消耗，而使用氯氮平N-氧化物（CNO）抑制其活性后增加了小鼠體重和食物攝入量，并且下調(diào)了調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和脂肪分解的基因表達(dá)，這初步表明了GABRA5LHA神經(jīng)元在脂肪調(diào)節(jié)中的作用。

圖4：敲低LHA中Gabra5表達(dá)可以減輕肥胖[2]

為了進(jìn)一步地驗(yàn)證前述的結(jié)果，研究人員又使用Gabra5特異性的shRNA對(duì)LHA中的Gabra5進(jìn)行了敲低，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在Gabra5敲低5周后，實(shí)驗(yàn)組小鼠的體重顯著下降，但是食物攝入并沒有受到影響。對(duì)實(shí)驗(yàn)組小鼠的解剖結(jié)果顯示其iWAT和pWAT的重量顯著下降，而且其他部位則沒有變化。HE染色結(jié)果表示肝細(xì)胞中的脂滴也沒有顯著變化。這些結(jié)果表明沉默Babra5基因可以防止高脂飲食引起的脂肪組織特異性重量增加，從而減輕肥胖。

圖5：高脂飲食引起LHA中的星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)增加[2]

為了最終確定GABRA5LHA是否投射到脂肪組織，研究人員使用重組偽狂犬病病毒（PRV）感染iBAT和iWAT進(jìn)行了逆向追蹤。通過免疫組化、組織清除和光片顯微鏡研究人員發(fā)現(xiàn)GABRA5LHA可以通過多個(gè)突觸支配iBAT和iWAT。同時(shí)，研究人員在在高脂飲食小鼠下丘腦的幾個(gè)區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一些反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的存在。免疫組化分析檢測(cè)到了典型的星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)，Sholl分析檢測(cè)到了增大的星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)。這些結(jié)果表明LHA中的星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)變化與高脂飲食相關(guān)。

在該研究小組前期的研究中他們發(fā)現(xiàn)星形細(xì)胞MAOB控制GABA的合成，因此研究人員推測(cè)在高脂飲食小鼠的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中也具有高水平的MAOB和GABA，免疫熒光結(jié)果證明了上述猜想，并且使用特異性shRNA基因沉默MAOB的表達(dá)后，在不影響食欲的情況下顯著降低高脂小鼠的其體重。使用特異性的可逆MAOB抑制劑KDS2010也進(jìn)一步證明了上述研究結(jié)果。

總的來說，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的一群新的可以促進(jìn)能量消耗的神經(jīng)元GABRA5LHA，同時(shí)，與其相關(guān)聯(lián)的星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA和MAOB基因可能成為未來新的治療肥胖的分子靶點(diǎn)。

值得一提的是，這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的所有的體重下降都沒有改變實(shí)驗(yàn)組小鼠的食欲和食物攝入，這就表明“管不住嘴”的你未來也是有希望成功瘦身的，這可能是這項(xiàng)研究給我們廣大胖er帶來的另外一重驚喜！

參考文獻(xiàn)：

1. Chen, K., et al., Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults. Diabetes Obes Metab, 2023.

2. Sa, M., Yoo, ES., Koh, W. et al. Hypothalamic GABRA5-positive neurons control obesity via astrocytic GABA. Nat Metab (2023).

撰文 | 安小豬     編輯 | 蓁蓁

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