撰文丨第九棵橡樹

編輯丨王多魚

來源丨丁香學術

據報道，預計2035年全球超重或肥胖人口將達到42億。肥胖不僅使人深受外形困擾，而且嚴重威脅到人們的健康生活。令人警惕的是，肥胖與包括2型糖尿病在內的許多代謝紊亂有關，肥胖人群全因死亡風險為體重正常人群的1.32倍。因此，為肥胖或超重人群開發(fā)健康且高效的減肥方式，一直是生物和醫(yī)學領域的研究人員們孜孜不倦探索的問題。2023年6月28日，麥克馬斯特大學糖尿病研究中心Gregory R. Steinberg教授團隊（王冬冬為第一作者）在Nature發(fā)表了題為：GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle的研究論文【1】。該研究發(fā)現，GDF15（重組生長分化因子15）能夠降低個體吃高脂肪食物的欲望，通過促進肌肉的能量消耗，進而達到減肥的效果。該研究闡述了熱量限制過程中GDF15促進減肥和保持卡路里燃燒的關鍵機制，其中GFRAL-β-腎上腺素能依賴的信號軸，能夠增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和鈣無效循環(huán)，靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于在熱量限制期間維持骨骼肌的能量消耗，為有效減肥挖掘了新的潛力。

早在2019年12月，Gregory R. Steinberg教授率先在Nature Metabolism期刊發(fā)表論文【2】。發(fā)現了二甲雙胍會誘導血液中GDF15水平升高，進而調節(jié)大腦特定區(qū)域，抑制對攝入高脂飲食的欲望，減少饑餓感，從而達到減肥的效果。

目前，通過熱量限制促進減肥是治療非酒精性脂肪肝和改善2型糖尿病患者胰島素敏感性的有效策略。盡管熱量限制對于改善脂肪肝、糖尿病等病情有效，但在大多數肥胖個體中，并不能幫助其體重降低，部分原因是適應性產熱過程引起，其機制尚不清楚。重組生長分化因子15（GDF15）最初被確定為巨噬細胞和癌細胞分泌的可溶性因子，后來被證明可誘導惡病質，并保護小鼠免受肥胖和胰島素抵抗。先前研究發(fā)現，用GDF15治療高脂肪飲食的嚙齒動物，其通過膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子家族受體α樣（GFRAL）依賴性抑制食物攝入，減少肥胖，改善血糖控制。該研究團隊認為，雖然GDF15抑制嚙齒動物和非人類靈長類動物的能量攝入已經得到證實，但在得出這是唯一有助于減肥的機制的結論之前，還需要考慮熱量攝入、干預持續(xù)時間和環(huán)境溫度之間的相互關系。為了更好地理解GDF15促進體重減輕的機制，該團隊以在熱中性環(huán)境（29℃）飼養(yǎng)的小鼠為研究對象，這些小鼠被喂食富含脂肪和果糖的西式飲食，這種飲食會促進肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其病理、組織學和轉錄特征與人類疾病的發(fā)展相似。研究結果顯示，GDF15通過加速小鼠的肌肉中鈣離子無效循環(huán)，阻止了節(jié)食期間發(fā)生的新陳代謝減緩。也就是說GDF15具有減肥潛力，它不僅可以降低小鼠吃高脂肪食物的欲望，同時還可以促進肌肉中的能量燃燒。雖然熱量限制最初會導致體重減輕，但身體的新陳代謝最終會減慢這一過程，降低其減肥有效性。令人驚喜的是，該研究表明接受GDF15治療的小鼠在消耗與對照組相同數量的卡路里的同時，其體重保持繼續(xù)下降的態(tài)勢，并且這種能量消耗產生在它們的肌肉中，而不是脂肪組織。

那么，GDF15促進減肥和保持卡路里燃燒的關鍵機制是什么呢？以往研究結果顯示，在高脂肪飲食中，GFRAL敲除小鼠比野生型小鼠更肥胖，并且在7-10天內對GDF15的食欲抑制作用有抵抗力。在本研究中發(fā)現，熱中性環(huán)境下，GFRAL敲除小鼠與野生型小鼠相比有更大的食物攝入量、體重更大，并且對GDF15（1nmol/kg，實驗持續(xù)時間19天）的食欲抑制作用有抵抗力。即GDF15通過GFRAL增加能量消耗，減少體重。之后，為了檢測GDF15治療是否可以通過增加交感神經系統活動來促進體重減輕，通過GDF15給藥野生型小鼠和缺乏β1、β2和β3腎上腺素能受體的小鼠，觀察小鼠對GDF15抑制食物攝入的作用的機體反應，發(fā)現GDF15通過GFRAL-β-腎上腺素能信號軸增加能量消耗來促進體重減輕。

總的來說，上述研究表明，GDF15在維持熱量限制引起的能量消耗方面發(fā)揮著重要作用。在GFRAL敲除小鼠上的研究結果表明，骨骼肌中能量消耗減少和β-腎上腺素能信號通路抑制也支持內源性GDF15的生理作用。該研究為幫助人們在節(jié)食后保持體重減輕提供了新的可能性，同時也有望開發(fā)出新的減肥藥物，與現有抑制食欲的藥物聯合使用來促進進一步的體重減輕。

王冬冬（左），Gregory R. Steinberg（右）

Gregory R. Steinberg教授認為，要在人類身上證實這些發(fā)現，還需要更多的研究。了解GDF15水平如何影響人體肌肉能量燃燒，可以幫助解釋為什么人們在節(jié)食減肥方面有不同程度的成功。最重要的是，對GDF15的進一步研究也可能提供新的方法來幫助那些通過傳統飲食減肥的人，并可能擴大最近批準抑制食欲的藥物（例如GLP-1受體激動劑）的減肥效果。

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網址: Nature：王冬冬等揭示GDF15減肥新機制，增加肌肉能量消耗，促進體重減輕 http://m.gysdgmq.cn/newsview199243.html