國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）前段時(shí)間發(fā)布了《關(guān)于公開(kāi)征求<化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第五十九批）>（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的通知》，首次將中國(guó)企業(yè)原研的新藥列入作為參比制劑。

參比制劑是指用于仿制藥開(kāi)發(fā)的對(duì)照藥品，通常作為被仿制的對(duì)象，是仿制藥研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵因素之一，也是有效進(jìn)行仿制藥開(kāi)發(fā)以及開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作的重要條件。

國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)新藥被列入?yún)⒈戎苿┠夸洠强隙ㄒ彩俏C(jī)

本次目錄列入的中國(guó)原研新藥共14個(gè)品種，22個(gè)品規(guī)，涉及12家本土原研企業(yè)，其中恒瑞醫(yī)藥入選品種最多，達(dá)到3個(gè)。

整理自：CDE官網(wǎng)

上述品種在注冊(cè)分類(lèi)方面，均為原1.1類(lèi)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。上市時(shí)間較早的有：鹽酸戊乙奎醚注射液，2002年10月24日獲批上市，這是一種選擇性抗膽堿藥，主要用于麻醉前給藥以抑制唾液腺和氣道腺體分泌。艾普拉唑腸溶片，2007年12月11日獲批上市，屬于新一代質(zhì)子泵抑制劑，用于十二指腸潰瘍的治療。艾瑞昔布，2011年5月20日獲批上市，是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第一個(gè)COX2選擇性抑制劑，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶-2達(dá)到抗炎、止痛作用，主要用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀。?？颂婺幔?011年6月7日獲批上市，用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線(xiàn)治療。艾拉莫德片，2011年8月15日獲批上市，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抑制骨吸收和促骨形成作用。

在納入目錄的產(chǎn)品中，也不乏年銷(xiāo)售額超十億的大品種。如貝達(dá)藥業(yè)的埃克替尼，銷(xiāo)售額曾連續(xù)6年突破十億元，可以說(shuō)是貝達(dá)藥業(yè)的“現(xiàn)金奶牛”。 而正大天晴的安羅替尼更是細(xì)分市場(chǎng)的頭部品種，2020年銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到40億元，2021年安羅替尼更是已經(jīng)成長(zhǎng)為超50億元的重磅產(chǎn)品。

對(duì)于被納入?yún)⒈戎苿┠夸浀膰?guó)產(chǎn)原研藥廠來(lái)說(shuō)，一方面，產(chǎn)品被列入?yún)⒈戎苿┦菍?duì)藥品安全性、有效性的認(rèn)證與肯定；但另一方面，被列入?yún)⒈戎苿┖螅馕吨梢苑轮?，這些明星藥品未來(lái)將面臨仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)甚至專(zhuān)利挑戰(zhàn)。而在上述上市時(shí)間較早的產(chǎn)品中，部分產(chǎn)品的核心專(zhuān)利的保護(hù)期即將結(jié)束。

面對(duì)專(zhuān)利懸崖，藥企如何解決？

對(duì)于原研藥企來(lái)說(shuō)，專(zhuān)利懸崖一直是藥物生命周期中不可避免的一道難題。為了延長(zhǎng)藥品保護(hù)期，拖延仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間，各大原研廠商使出渾身解數(shù)來(lái)延緩專(zhuān)利懸崖的到來(lái)，尤其是國(guó)外藥企。

如素有“藥王”之稱(chēng)的修美樂(lè)（Humira，阿達(dá)木單抗注射液），曾為其生產(chǎn)商艾伯維累計(jì)帶來(lái)近2000億美元的收入。自2016年修美樂(lè)的主要專(zhuān)利到期之后，艾伯維強(qiáng)化建立的專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)又使得該公司在美國(guó)市場(chǎng)上擁有了6年的合法壟斷期。自那時(shí)以來(lái)，艾伯維從美國(guó)市場(chǎng)上銷(xiāo)售修美樂(lè)獲取了近750億美元收入。

根據(jù)美國(guó)非盈利組織“藥品獲取與知識(shí)倡議組織”提供的數(shù)據(jù)，總體來(lái)說(shuō)，艾伯維在美國(guó)市場(chǎng)上為修美樂(lè)提交了大約250項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)，其中90%是在該藥于2002年獲批之后發(fā)起的。艾伯維對(duì)修美樂(lè)的專(zhuān)利布局做得十分嚴(yán)密，從產(chǎn)品的化合物、制劑、制備工藝、適應(yīng)癥、使用方法等多方面來(lái)設(shè)置專(zhuān)利壁壘，這一系列專(zhuān)利布局也被形象地稱(chēng)為“專(zhuān)利叢林”。目前已有100多項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)被授予通過(guò)。

艾伯維還為修美樂(lè)設(shè)置了不少，并非是針對(duì)產(chǎn)品本身，卻使得仿制者很難在不觸及修美樂(lè)專(zhuān)利權(quán)情況下復(fù)制該藥物。同時(shí)，艾伯維還聲稱(chēng)他們的藥物已經(jīng)產(chǎn)生變化，比如，使用稍微不同的培養(yǎng)細(xì)胞或調(diào)整劑量的培養(yǎng)基，這樣可以通過(guò)產(chǎn)生新的法律保護(hù)以阻止仿制藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，而且艾伯維可以戰(zhàn)略性地選擇何時(shí)提交。除了設(shè)置專(zhuān)利壁壘外，艾伯維還通過(guò)與仿制藥企達(dá)成某種共識(shí)而延緩仿制藥上市的時(shí)間。

回到國(guó)內(nèi)，如今中國(guó)原創(chuàng)新藥被列為參比制劑，政策鼓勵(lì)仿制，未來(lái)的專(zhuān)利懸崖將不會(huì)只發(fā)生在進(jìn)口藥，中國(guó)原創(chuàng)新藥也將面對(duì)競(jìng)爭(zhēng)壓力。面對(duì)這一現(xiàn)狀，部分藥企已采取了行動(dòng)。

如貝達(dá)藥業(yè)?？颂婺岬耐ㄊ交衔飳?zhuān)利將于2023年3月到期。為了延長(zhǎng)藥品生命周期，除通式化合物專(zhuān)利外，貝達(dá)藥業(yè)還為?？颂婺岵季至司?、制備方法等多方面專(zhuān)利保護(hù)。同樣的，微芯生物西達(dá)本胺的化合物專(zhuān)利將于2023年7月到期。目前，西達(dá)本胺已在全球獲得23項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)，構(gòu)成了完善的專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)絡(luò)，化合物專(zhuān)利到期后其他專(zhuān)利依舊能夠?qū)ξ鬟_(dá)本胺形成良好的專(zhuān)利保護(hù)。

我國(guó)自1993年1月1日起開(kāi)始對(duì)化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明的產(chǎn)品專(zhuān)利進(jìn)行保護(hù)，原研新藥將會(huì)有20年的專(zhuān)利保護(hù)期。在這期間，如果有其他企業(yè)進(jìn)行仿制，將會(huì)付出高額代價(jià)。幾年后，《中華人民共和國(guó)專(zhuān)利法》正式實(shí)施，國(guó)家對(duì)原創(chuàng)新藥專(zhuān)利權(quán)人的請(qǐng)求給予專(zhuān)利權(quán)期限補(bǔ)償，補(bǔ)償期限不超過(guò)5年。這是對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新的鼓勵(lì)。為進(jìn)一步提高藥物可及性，改善醫(yī)療負(fù)擔(dān)，國(guó)家鼓勵(lì)藥企在專(zhuān)利保護(hù)期過(guò)后對(duì)原研藥進(jìn)行仿制。

此次參比制劑目錄首次將中國(guó)原創(chuàng)新藥列入?yún)⒈戎苿?，意味著將賦予創(chuàng)新藥與仿制藥企業(yè)雙向的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。對(duì)于本土原創(chuàng)藥企來(lái)說(shuō)，如何做好產(chǎn)品市場(chǎng)生命周期管理，已變得至關(guān)重要。

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