隨著CAR-T細(xì)胞治療在復(fù)發(fā)/難治血液腫瘤中的廣泛應(yīng)用，越來越多患者獲得深度緩解，并成功進(jìn)入造血干細(xì)胞移植階段。與此同時(shí)，多線免疫治療的疊加應(yīng)用，也使移植后并發(fā)癥的表現(xiàn)更加復(fù)雜。如何在這一背景下，及早識(shí)別非典型并發(fā)癥、避免延誤干預(yù)，成為當(dāng)前臨床實(shí)踐中亟需關(guān)注的重要課題。

近日，高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院吳彤主任與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院陶勇教授為共同通訊作者，高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院李智慧主任為第一作者的合作團(tuán)隊(duì)，在Frontiers in Immunology發(fā)表病例研究，在全球首次系統(tǒng)報(bào)道了一例CAR-T橋接異基因造血干細(xì)胞移植后發(fā)生Purtscher樣視網(wǎng)膜病變（PLR）的罕見病例，并深入探討其與移植相關(guān)血栓性微血管?。═A-TMA）之間的潛在機(jī)制關(guān)聯(lián)。

李智慧主任介紹，在臨床實(shí)踐中，一些并發(fā)癥并不以典型血液學(xué)異常起病，而可能首先表現(xiàn)為局部、非特異性的癥狀，增加了早期識(shí)別的難度。基于這一背景，團(tuán)隊(duì)對(duì)本例在CAR-T聯(lián)合移植后出現(xiàn)的罕見眼部病變進(jìn)行了系統(tǒng)梳理與分析，希望提示臨床在復(fù)雜免疫治療背景下，更加關(guān)注非典型表現(xiàn)背后的系統(tǒng)性意義。

病例概述

從多線免疫治療到移植：

復(fù)雜治療路徑的回顧

本研究報(bào)道一例復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）患兒?；純撼踉\后接受規(guī)范治療獲得緩解，約2.5年后出現(xiàn)首次血液學(xué)復(fù)發(fā)。為控制病情，患兒接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療并獲得緩解，隨后為進(jìn)一步鞏固疾病控制并降低抗原逃逸風(fēng)險(xiǎn)，序貫接受CD22 CAR-T細(xì)胞治療。

2024年，患兒病程再次進(jìn)展并出現(xiàn)復(fù)發(fā)（伴髓外浸潤）。在該階段，治療策略轉(zhuǎn)向抗體類免疫治療以爭(zhēng)取再緩解：患兒接受抗CD22抗體藥物偶聯(lián)物（奧加伊妥珠單抗），并聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療（如貝利尤單抗）等，最終在獲得移植窗口后行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。

突發(fā)視力變化的識(shí)別與處理：

PLR的影像學(xué)特征與治療反應(yīng)

移植后約160天，患兒出現(xiàn)突發(fā)無痛性視力下降伴視物變形，無外傷史。經(jīng)眼底照相（圖1A&B）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT，圖2A&B）及熒光素眼底血管造影等系統(tǒng)眼科評(píng)估后，確診為Purtscher樣視網(wǎng)膜病變（PLR）。

患兒首先接受雷珠單抗左眼玻璃體腔內(nèi)注射治療（0.5 mg），每月一次。首次注射后第6天，左眼視力較前明顯改善，同時(shí)視盤水腫及視網(wǎng)膜出血明顯減輕（圖1D、圖2D）。

為進(jìn)一步評(píng)估病變機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)房水進(jìn)行流式微球陣列（CBA）檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）與血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）水平顯著升高，提示血-視網(wǎng)膜屏障受損。

在此期間，患兒右眼視力迅速下降，伴隨視網(wǎng)膜出血、棉絮斑增多及視神經(jīng)盤水腫加重（圖1C、圖2F）。隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)右眼啟動(dòng)雷珠單抗玻璃體腔注射（0.5 mg）。

右眼首次注射后第8天，左眼視力繼續(xù)改善；雖然右眼視力未進(jìn)一步提升，但雙眼眼底檢查均顯示視網(wǎng)膜出血、棉絮斑及視神經(jīng)盤水腫明顯減輕（圖1E、F；圖2E、F），提示抗VEGF治療在控制眼底微血管病變方面具有積極作用。

圖1：患兒雙眼眼底照相

（A，B）雙眼后極部可見多發(fā)視網(wǎng)膜出血、棉絮斑及黃白色Purtscher斑（Purtscher flecken），其中左眼受累更為廣泛

（C）與前期觀察相比，右眼視網(wǎng)膜出血、棉絮斑及Purtscher斑明顯增多。

（D）左眼行雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射后第6天，視網(wǎng)膜出血較前部分吸收，棉絮斑及Purtscher變化不明顯。

（E）右眼行雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射后第8天，視網(wǎng)膜出血、棉絮斑及Purtscher斑較前明顯減輕。

（F）左眼行雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射后第15天，可見視網(wǎng)膜出血進(jìn)一步吸收，棉絮斑及Purtscher斑亦較前減少。

圖2：患兒雙眼OCT圖像

（A）右眼（2月19日）：視網(wǎng)膜內(nèi)層水腫及增厚，可見囊樣黃斑水腫，厚度約249μm。

（B）左眼（2月19日）：視網(wǎng)膜內(nèi)層水腫及明顯增厚，囊樣黃斑水腫厚度約885μm，并可見多個(gè)局灶性高反射灶。

（C）右眼（3月3日）：視網(wǎng)膜內(nèi)層水腫及增厚進(jìn)一步加重，囊樣黃斑水腫厚度約822μm，較前明顯增加。

（D）左眼（3月3日）：視網(wǎng)膜內(nèi)層水腫及增厚減輕，囊樣黃斑水腫厚度約358μm，較前明顯下降。

（E）右眼（3月12日）：視網(wǎng)膜內(nèi)層水腫及增厚明顯改善，囊樣黃斑水腫厚度約253μm，較既往檢查顯著減輕。

（F）左眼（3月12日）：囊樣黃斑水腫厚度約260μm，與前次影像相比變化不大。

從眼底病變到系統(tǒng)評(píng)估：

TA-TMA的識(shí)別與管理

在眼部病變?cè)u(píng)估與治療過程中，研究團(tuán)隊(duì)同步對(duì)患兒進(jìn)行系統(tǒng)性檢查。移植后第179天，淋巴細(xì)胞亞群分析顯示CD4/CD8比值為0.22，B細(xì)胞比例5.05%，NK細(xì)胞比例21.68%，提示免疫重建受限。

至移植后第194天，患兒出現(xiàn)重度血小板減少（最低40×109/L）、大量蛋白尿（24h尿蛋白2400mg）、腎功能損害（血肌酐133.9μmol/L）及補(bǔ)體激活（C5b-9 298ng/mL），并伴多腔隙漿膜腔積液。

經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，排除了移植物抗宿主?。℅VHD）及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑毒性等因素，結(jié)合外周血破碎紅細(xì)胞增多（0.8%），最終明確診斷為移植相關(guān)血栓性微血管病（TA-TMA）。

針對(duì)TA-TMA，患兒接受去纖苷和依庫珠單抗治療，并配合利尿、降壓及毛細(xì)血管滲漏對(duì)癥支持治療后，整體病情趨于穩(wěn)定。

總結(jié)及展望

李智慧主任指出，本研究首次系統(tǒng)報(bào)道了復(fù)發(fā)B-ALL患兒在CAR-T橋接異基因造血干細(xì)胞移植后發(fā)生Purtscher樣視網(wǎng)膜病變的病例；同時(shí)，在本病例中眼底表現(xiàn)的出現(xiàn)早于部分系統(tǒng)性改變，為理解移植后微血管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生過程提供了新的觀察視角。在免疫治療與移植不斷融合的背景下，臨床需要更加重視突發(fā)視力變化等非典型癥狀，通過影像學(xué)評(píng)估與系統(tǒng)性檢查相結(jié)合，及早識(shí)別潛在的微血管病變或補(bǔ)體相關(guān)異常并啟動(dòng)相應(yīng)管理。通過多學(xué)科協(xié)作與精細(xì)化評(píng)估，有助于進(jìn)一步優(yōu)化移植后并發(fā)癥的識(shí)別與處理路徑，提升整體治療安全性與預(yù)后。

陶勇教授點(diǎn)評(píng)：血液病患者在積極救治后，可預(yù)期生命獲得延續(xù)，應(yīng)該注重生活質(zhì)量的保護(hù)，視覺質(zhì)量占人體獲取信息的90%以上，患者如果失明，對(duì)于個(gè)人的生活、工作以及整個(gè)家庭，都是沉重的負(fù)擔(dān)。本研究報(bào)道了復(fù)發(fā)B-ALL患兒在CAR-T橋接異基因造血干細(xì)胞移植后發(fā)生Purtscher樣視網(wǎng)膜病變的病例，雖然經(jīng)過積極救治，視網(wǎng)膜的水腫減輕，缺血逐漸改善，但患者仍然會(huì)有嚴(yán)重的不可逆的視覺損傷。希望借助這個(gè)病例的報(bào)道，提醒同行，更重要的是端口前移，對(duì)于高危人群進(jìn)行常規(guī)眼底檢查，結(jié)合AI進(jìn)行初篩，及早發(fā)現(xiàn)眼底問題，給予快速干預(yù)。

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