米格列奈鈣片說明書

Mitiglinide Calcium Tablets

米格列奈鈣。 化學(xué)名稱：雙[2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸]單鈣鹽二水合物。 分子式：C38H48N206Ca·2H20 分子量：704.91

改善2型糖尿病患者餐后高血糖（僅限用于經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)療法后加用或不加用α-葡萄糖苷酶抑制劑后仍不能有效控制血糖的患者）。

成人 10 mg tid，可根據(jù)治療效果酌情調(diào)整劑量。

據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道：在臨床試驗(yàn)總病例1142例中，報(bào)告發(fā)生不良反應(yīng)245例(21.5%)。主要為低血糖癥狀(5.8%)，其他包括腹脹(1.7%)，便秘(1.2%)，腹瀉(1.1%)等消化道癥狀以及頭痛(1.0%)等。此外，臨床檢查值異常在總病例1137例中出現(xiàn)245例(21.5%)。主要包括丙酮酸升高(6.4%)，γ-G T P升高(4.1%)，乳酸升高(2.9%)，ALT(GPT)升高(2.8%)，游離脂肪酸升高(2.1%)等。 (1)嚴(yán)重不良反應(yīng) 1)心肌梗塞(0.1%)：有報(bào)告本品給藥時(shí)發(fā)生心肌梗塞癥狀，給藥時(shí)應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)立即終止使用，并作適當(dāng)處理。2)低血糖：可能發(fā)生低血糖癥狀(眩暈，饑餓感，顫抖，乏力，出冷汗，意識(shí)喪失等)。當(dāng)出現(xiàn)低血耱癥狀時(shí)，可采取給予蔗糖，葡萄糖，或飲用富含葡萄糖的清涼飲料等適當(dāng)處理措施。但是，在聯(lián)合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時(shí)，因α-葡萄糖苷酶抑制劑會(huì)延遲二糖類的消化吸收，故不得給予蔗糖，而應(yīng)采取給予葡萄糖等適當(dāng)措施。此外，可考慮減量至每次5 mg，并慎重給藥。3)肝功能不全，可能發(fā)生伴隨AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP顯著升高的肝功能不全，應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥并采取適當(dāng)處理措施。 (2)其它不良反應(yīng) 低血糖、口腔炎癥、頭痛等。

嚴(yán)重酮癥、糖尿病性昏迷或昏迷前期、1型糖尿病、嚴(yán)重感染、圍手術(shù)期、重度外傷患者，以及妊娠婦女或有妊娠可能的婦女禁用。

從事高空作業(yè)、駕駛的患者使用時(shí)應(yīng)注意預(yù)防出現(xiàn)低血糖癥狀。在聯(lián)合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時(shí)，不得給予蔗糖，而應(yīng)給予葡萄糖。肝或腎功能不全、缺血性心臟病、腦垂體或腎上腺功能不全、腹瀉或嘔吐等胃腸功能不全、營養(yǎng)不良、饑餓、食物攝入量不足或身體虛弱、劇烈運(yùn)動(dòng)、過度飲酒、兒童慎用。哺乳期婦女在服藥期間應(yīng)避免哺乳。老年患者應(yīng)從低劑量開始并注意監(jiān)測(cè)血糖值。

尚無相關(guān)的研究資料。藥物過量可能增強(qiáng)降血糖作用，出現(xiàn)低血糖癥狀。

本品在兒童患者中使用的安全性尚未確立。老年患者通常生理機(jī)能低下，應(yīng)根據(jù)癥狀從低劑量開始(每次5 mg)用藥并注意監(jiān)測(cè)血糖值，慎重給藥。妊娠婦女或有妊娠可能的婦女禁用本品。本品可通過乳汁分泌，哺乳期婦女使用本品時(shí)應(yīng)停止哺乳。

合用后可引起低血糖癥狀的藥物：胰島素、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、水楊酸制劑、磺胺類藥物、β-阻滯劑、MAOI、蛋白同化激素、四環(huán)素類抗生素。 可能會(huì)減弱降糖藥效果的藥物：腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、卵泡激素、煙酸、異煙肼、吡嗪酰胺、吩噻嗪類藥物、利尿劑、苯妥英鈉。 慎與甲狀腺激素、胍乙啶合用。

米格列奈與胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，抑制胰島β細(xì)胞膜上ATP敏感的K+ 通道，造成細(xì)胞去極化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度升高，從而促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。

遺傳毒性：在細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)中，米格列奈沒有誘發(fā)基因的變異。在小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中，在代謝活化條件下米格列奈鈣僅在1047μg/mL以上濃度時(shí)誘發(fā)基因的變異。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，在非代謝活化條件下，米格列奈鈣水合物濃度達(dá)到1000μg/mL時(shí)沒有誘發(fā)染色體異常，在1300μg/mL濃度下可誘發(fā)染色體異常。在使用大鼠肝細(xì)胞進(jìn)行的程序外DNA合成試驗(yàn)中，米格列奈沒有誘發(fā)程序外DNA合成的作用。在小鼠微核試驗(yàn)中，米格列奈沒有誘發(fā)染色體異?；蛞种萍忓N體形成的作用。 生殖毒性：在大鼠經(jīng)口給藥的生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，米格列奈鈣水合物對(duì)雄性親代動(dòng)物的無毒性劑量為500mg/kg/日，對(duì)雌性親代動(dòng)物為150mg/kg/日，對(duì)生殖功能的無毒性劑量為500mg/kg/日，對(duì)胚胎的無毒劑量為1500mg/kg/日。 在大鼠胚胎一胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，1000 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動(dòng)物的低血糖導(dǎo)致胎仔體重下降及骨化延遲，出生后4日內(nèi)生存率降低；米格列奈鈣水合物對(duì)母體動(dòng)物及胎仔的無毒性劑量為300 mg/kg/日。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，80 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床后死亡率升高，少數(shù)母體動(dòng)物出現(xiàn)流產(chǎn)；米格列奈鈣水合物對(duì)母體動(dòng)物及胎仔的無毒劑量為20 mg/kg/日。在大鼠及兔試驗(yàn)中，所有劑量下均未發(fā)現(xiàn)致畸作用。 致癌性：在小鼠及大鼠連續(xù)給藥104周的致癌試驗(yàn)中，米格列奈沒有顯示出致癌作用。

據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，米格列奈鈣的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果如下： 1血藥濃度： 健康成年男性餐前即刻口服單劑量米格列奈鈣5、10及20 mg，給藥后0.23～0.28小時(shí)達(dá)到最高血藥濃度(Cmax)，半衰期(t1/2)約1.2小時(shí)。 健康成年男性餐后口服米格列奈鈣5 mg，與餐前即刻給藥比較，血藥濃度峰值(Cmax)下降及達(dá)峰時(shí)間(Tmax)延遲。 成人腎功能正常者，腎功能低下患者及慢性腎功能不全患者(本品給藥前日的平均肌酐清除率分別為113.75，37.01及3.431 mL/min)，餐前即刻口服單劑量米格列奈鈣10 mg，伴隨肌酐清除率下降，半衰期(t1/2)延長，其他主要參數(shù)(Cmax，AUC0-inf及CLt0t/F)和肌酐清除率之間未見顯著相關(guān)性。 另外，以使用伏格列波糖(α-葡萄糖苷酶抑制劑)不能充分控制血糖的2型糖尿病患者為對(duì)象，餐前給予米格列奈鈣10 mg及伏格列波糖，單次聯(lián)合用藥，給藥后0．28/小時(shí)達(dá)到Cmax(1395.8ng/mL)，t1/2值為1.29/j,時(shí)，聯(lián)合用藥沒有引起藥代動(dòng)力學(xué)的變化。 2代謝、排泄 健康成年男性餐前口服單劑量米格列奈鈣5、1.0及20mg，24小時(shí)后給藥量的約54～74%從尿中排泄，代謝產(chǎn)物幾乎均為與葡萄糖醛酸的結(jié)合物，米格列奈原形不到1%。 健康成年男性餐前口服單劑量[14C]標(biāo)記的含米格列奈鈣水合物11 mg的溶液，給藥0.5及4小時(shí)后的血漿中放射性主要來自于米格列奈，米格列奈葡萄糖醛酸結(jié)合物約占米格列奈的1/3至1/6，羥基代謝產(chǎn)物比例更少。此外，給藥后放射性物質(zhì)約93%從尿中排泄，約6%經(jīng)糞便中排泄。 米格列奈鈣水合物在人體中通過肝臟及腎臟代謝，體外試驗(yàn)證明，葡萄糖醛酸結(jié)合物主要由肝藥酶UGT1A9及1A3代謝，羥基結(jié)合物主要通過CYP2C9代謝。

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