[摘要] 精準醫(yī)學是根據個體的基因組學、代謝組學等信息提供有效經濟的個體化預防診療方案，而基因檢測是核心。糖尿病已成為嚴重威脅人類健康的世界公共性衛(wèi)生問題，降糖藥的精準應用對于糖尿病的治療具有重要作用，可涉及到降糖藥的藥物基因組學。通過基因檢測，了解個體對降糖藥反應的遺傳信息，可使患者在用藥安全有效問題上得到最大程度的保障。

精準醫(yī)學是根據患者個體的臨床診療信息、組學信息，結合患者生活方式和環(huán)境，制訂個性化的疾病預防診斷和治療策略的醫(yī)學，以此獲得最佳預防和治療效果，并且降低副作用和花費[1]。精準醫(yī)學最早出現在2008年，2011年正式提出“精準醫(yī)學”的概念，包括“準確”和“精密”兩層含義，融合了基因檢測技術、生物信息分析、大數據技術等技術基礎[2]。其中，基因檢測是精準醫(yī)學的核心，通過檢測獲取個體的遺傳信息，運用生物信息學技術進行比對分析，作出符合患者的個體化診斷，為臨床醫(yī)生根據個體遺傳背景，制定個體化的藥物治療方案，提供科學依據。而藥物基因組學，是精準醫(yī)學由基礎醫(yī)學轉向臨床的基礎和關鍵環(huán)節(jié)。尤其對于糖尿病患者，由于遺傳信息的個體差異，對藥物吸收、反應、排泄存在差異，同一種藥物用于不同個體，可產生低血糖或血糖控制不佳而引起并發(fā)癥。高血糖可引起糖尿病腎病、糖尿病足、視網膜病變等并發(fā)癥，低血糖則可引起心律不齊、心肌缺血和心肌梗死等并發(fā)癥，嚴重低血糖甚至引起患者死亡[3]。因此基因檢測在糖尿病的藥物治療中具有重要作用。        

一、基因檢測技術

最早的基因檢測可追溯到20世紀初的第一代DNA測序技術。隨著基因測序技術快速發(fā)展，人類基因組計劃完成以后，被稱為高通量測序的第二代測序技術逐漸成熟，在很大程度上改進了一代測序技術高成本、低通量等缺點。如今，基因組測序技術繼續(xù)向高通量、短時間、低成本的方向迅猛發(fā)展。此外單核苷酸多態(tài)性分析、基因芯片、轉錄組測序、基于聚合酶鏈反應（PCR）的擴增技術也廣泛用于基因檢測。在臨床醫(yī)學實驗室，PCR技術用于檢測突變位點和突變基因含量；基因芯片主要用于檢測篩查已知突變位點；一代測序主要用于單基因病多外顯子的測序，或者少量基因多位點的檢測，也可以用來驗證二代測序中出現陽性結果；二代測序主要應用于無創(chuàng)產前篩查、易感基因檢測或者是腫瘤、遺傳病的檢查；新一代測序除了其精度高、速度快的優(yōu)勢外，它還能直接檢測RNA的序列以及甲基化的DNA序列，臨床應用前景非常廣闊[4]。利用基因檢測技術，可以通過找出突變基因以及藥物的耐受或敏感基因，迅速確定對癥藥物。  

二、糖尿病

糖尿病是一組以高血糖為特征的，由環(huán)境、遺傳等因素引起的慢性代謝性疾病。據估計到2045年，全球糖尿病患病率將上升到10.9%，患病人數將達到7億人[5]。在糖尿病發(fā)展過程中，并發(fā)癥的發(fā)生增加了患者死亡的風險。糖尿病及并發(fā)癥已成為嚴重威脅人類健康的全球公共衛(wèi)生問題，若不加以控制，將導致家庭和社會的負擔不斷上升。一旦糖尿病發(fā)生發(fā)展，甚至在糖尿病發(fā)生前期，臨床上需要采取多種治療措施來改善疾病的發(fā)生發(fā)展，包括藥物治療。在目前的研究中，基因檢測在2型糖尿病（T2DM）患者個體化藥物治療中應用更為廣泛。  

三、T2DM降糖藥藥物基因組學

目前治療T2DM藥物主要有雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、GLP1R激動劑和SGLT-2抑制劑等。在臨床上，經常觀察到接受相同降糖藥治療方案的T2DM患者，在糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、血糖控制、藥物療效、耐受性和副作用發(fā)生率方面，存在顯著差異[6]。個體間的差異由多種因素引起，包括遺傳因素、缺乏運動、高血壓、年齡、性別等。發(fā)現調節(jié)血糖反應的基因組變異及其對藥物的反應，可能為T2DM的治療機制提供線索，并最終可以促進個性化治療的發(fā)展。綜合考慮各種因素，在制定用藥策略之前，非常有必要確定T2DM患者某些已知基因區(qū)的遺傳狀況。    
1. 二甲雙胍：  
二甲雙胍是目前臨床應用最廣泛的治療T2DM的一線藥物，具有療效強、成本低、低血糖風險小等特點。二甲雙胍藥代動力學、組織攝取和清除率變異的遺傳決定因素已確定（SLC22A1、SLC22A2和SLC47A），但它們在預測T2DM患者對二甲雙胍反應方面的臨床應用仍不夠理想[7]。二甲雙胍降血糖具體的分子機制還尚未完全闡明，但其抑制糖異生作用是通過有機陽離子轉運蛋白1（OCT1）和腎細胞中OCT2發(fā)揮作用[8]。OCT1/2是溶質載體（SLC）22家族成員，由SLC22A1和SLC22A2基因編碼，在肝臟和腎臟中顯著表達[9]。溶質載體家族47成員1（SLC47A1）對葡萄糖、膽汁鹽和有機酸的運輸具有重要作用，負責將二甲雙胍分泌到膽汁和尿液中[10]。SLC47轉運蛋白可干擾有毒有機陽離子排放[11]。由SLC47A2編碼的MATE2-K轉運蛋白主要在腎臟上皮細胞中表達，在二甲雙胍排泄中也起著重要作用[12]。OCT1、OCT2和MATE1的常見多態(tài)性與二甲雙胍的消化道副作用有關[13]。OCT1和OCT3在腸細胞中也有表達，它們的基因變異可以控制二甲雙胍的腸吸收，并導致胃腸道副作用[13]。二甲雙胍的治療效果完全取決于轉運蛋白（如OCT1、SLC22A1）的遺傳變異[14]。SLC22A1基因突變與血漿中二甲雙胍和血糖水平相關[15]。SLC22A2基因的某些單核苷酸多態(tài)性導致二甲雙胍通過腎臟排泄減少，血漿中濃度增加[16]，可能導致低血糖的發(fā)生。SLC22A1基因的多態(tài)性，如R61C（rs12208357）、G401S（rs34130495）、420del（rs72552763）和G465R（rs34059508）可導致二甲雙胍療效降低[17]。SLC47A1的rs2289669 G>A 單核苷酸多態(tài)性與二甲雙胍藥物治療引起的低HbA1c水平相關[18]。在SLC47A2常見G>A（rs12943590）多態(tài)性攜帶者的T2DM患者中，可以看到二甲雙胍的低血糖反應[19]。大型全基因組關聯隊列研究表明，二甲雙胍治療T2DM的療效，還取決于患者的C等位基因共濟失調毛細血管擴張癥突變（ATM）基因rs11212617 A>C多態(tài)性[20]。     
2. 磺酰脲類：  
磺酰脲類藥物是治療T2DM的第二類常用藥物，可增加β細胞胰島素釋放，常用來代替二甲雙胍控制血糖。細胞色素P450 2C9（CYP2C9）、轉錄因子7樣2（TCF7L2）、IRS-1、CDK5調節(jié)亞單位相關蛋白1樣1（CDKAL1）、CDKN2A/2B、鉀電壓門控通道亞家族Q成員1（KCNQ1）基因決定了磺酰脲類藥物的療效[21]?；酋ｋ孱愃幬锫摵隙纂p胍使用的良好反應體現在蘇格蘭T2DM患者中，他們是Arg144Cys、Ile359Leu多態(tài)性的攜帶者[22]。CYP2C9在磺酰脲類藥物的攝取中起主要作用?；请孱愃幬锔街贙ATP通道（ATP敏感的K+通道）上，刺激細胞胰島素釋放[23]。ABCC8基因的rs757110多態(tài)性在修飾ATP結合盒轉運蛋白（磺酰脲受體/SUR-1）方面具有重要作用，與野生型純合子相比，該區(qū)域的雜合子和純合子患者的HbA1c下降更明顯[24]。KCNJ11基因第一外顯子的rs5219（E23K）多態(tài)性導致磺脲類藥物失效[25]。TCF7L參與WNT信號傳導，是β-catenin的受體，β-catenin是肝細胞分化起關鍵作用的連環(huán)蛋白[26]。高加索人具有TCF7L基因rs7901346和rs12255372多態(tài)性的T等位基因，對磺脲類藥物反應較差[27]。IRS-1作為信號轉導適配蛋白在胰島素信號通路中起著重要作用，并協(xié)助葡萄糖轉運[28]。    
3. 噻唑烷二酮類：  
噻唑烷二酮類（也稱為“格列酮”或TZDs）是新一類治療T2DM的降糖藥。治療的分子機制是過度激活核受體過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR-γ[29]。PPAR-γ或脂聯素（ADIPOQ）多態(tài)性與TZDs應答呈不穩(wěn)定相關性。在PPAR-γ基因Pro12Ala多態(tài)性的T2DM患者中，TZDs在降低血糖和HbA1c水平上有較大的優(yōu)勢[30]。T2DM患者AQP2 rs296766和SLC12A rs12904216多態(tài)性中，TZDs可增加水腫風險[31]。CYP2C8和SLCO1B1變異對TZDs藥效有較大影響，是TZDs藥代動力學中最重要的代謝基因[32]。    
4. GLP1R激動劑：  
GLP1R激動劑是一類新的降糖藥物，具有低血糖率、可減少自我血糖監(jiān)測、簡化給藥方案等優(yōu)點。GLP1R中具有一個低頻非同義變異A316T，該變異與空腹血糖濃度有關[33]。與治療反應相關的是，A316T處的降糖等位基因與預防冠心病相關[34]。然而，GLP1R內的遺傳變異對GLP1R激動劑臨床試驗中的血糖或非血糖結果的影響程度尚不清楚。糖尿病風險基因位點CTRB1/2附近rs7202877的遺傳變異與急性GLP1R激動劑輸注引起的胰島素分泌反應差異相關[35]。    
5. SGLT-2抑制劑：  
鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（SGLT2）抑制劑是近年來被批準用于治療T2DM的一類降血糖藥物。SGLT2抑制劑可減少腎小管葡萄糖重吸收，從而降低血液中的葡萄糖濃度。UGT1A9基因編碼UDP葡萄糖醛酸基轉移酶。葡萄糖醛酸基轉移酶是葡萄糖醛酸化途徑中的一種酶，可將激素、類固醇和藥物等親脂性分子轉化為可溶和可排泄的代謝物。某些SGLT-2抑制劑（如卡格列氟嗪）可被UGT酶葡糖醛酸化，因此編碼這些藥物代謝酶的基因多態(tài)性可能影響其反應。SLC5A2基因可編碼鈉-葡萄糖共轉運蛋白家族成員。編碼蛋白是參與腎臟葡萄糖再攝取的主要協(xié)同轉運蛋白。SGLT2中的某些基因失活突變與家族性腎性糖尿病有關，其特征是腎小管對葡萄糖的重吸收顯著減少，導致腎葡萄糖排泄升高[36]。在一項對2229名具有患T2DM風險的受試者進行的大型研究中，分析了常見SLC5A2變異體（rs9934336、rs9924771、rs3813008和rs3116150）對恩帕利洛嗪反應的影響[37]。然而，在這項橫斷面研究中，檢測到單核苷酸多態(tài)性與血糖濃度、胰島素敏感性/抵抗、胰島素釋放、體脂或收縮壓之間沒有顯著相關性[37]。只有一個單核苷酸多態(tài)性rs3116150顯示出與血糖和血壓有關聯[38]。迄今為止，關于基因多態(tài)性對SGLT-2抑制劑藥效影響的作用有限，將來需要更多的研究來揭示潛在作用的機制。  

四、展望

個體基因檢測對T2DM患者的藥物治療愈發(fā)重要，而得以順利實施的基礎之一是基因檢測技術。目前基因檢測仍面臨一些困難，如檢測費用昂貴，短時期內仍然無法廣泛應用于臨床。因此，需要臨床實驗室檢測人員、臨床醫(yī)生和科研工作者進行更廣泛深入的研究，使基因檢測能夠更好地服務于臨床。       

注：本文來源于《臨床實驗室》雜志2021年第6期“代謝性疾病”專題

作者：鄧邦利 張學鋒   單位：天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院檢驗科 

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網址: 基因檢測在降糖藥物用藥指導中的臨床價值 http://m.gysdgmq.cn/newsview315694.html