2014年3月，第143號（代替Practice Bulletin 2005年10月，第67號）

在過去三十年里，藥物流產方法在世界各地得到發(fā)展，也是目前在美國流產的標準方法。藥物流產是使用藥物而非外科手術來進行流產的，適用于妊娠早期希望終止妊娠的婦女。雖然藥物流產最常用于最多孕63天（從末次月經第一天開始計算）內，但在孕63天后該方法也有效。疾病控制和預防中心估計64%的流產在孕63天前進行。目前藥物流產占美國所有流產的16.5%，占孕9周及以前所有流產的25.2%。米非司酮配伍米索前列醇，是美國和西歐最常用的藥物流產方案；但是在世界某些地方，仍無法使用米非司酮。本文介紹了妊娠早期藥物流產的療效、獲益和風險的證據(jù)，并給考慮藥物流產的婦女咨詢提供了知識框架。

【背景】

目前用于流產的藥物

米非司酮

米非司酮為炔諾酮衍生物，其對孕激素受體的親和力高于孕激素，但無法激活該受體，從而表現(xiàn)為抗孕激素活性。其對孕婦子宮已知的作用包括使蛻膜壞死、宮頸軟化、增加子宮收縮和前列腺素敏感性。人體研究表明，米非司酮給藥后24-36小時子宮收縮才會增加。此時，子宮肌層對外源性前列腺素刺激作用的敏感性可增高5倍。然而，更多最近的研究表明米非司酮給藥后15分鐘內給予陰道米索前列醇時，療效很好。該方案的有效性不能完全歸功于米索前列醇的作用，因為單用米索前列醇時療效比米非司酮要低得多。因此，這些研究表明部分或全部作用的發(fā)生時間早于以前的認識，或許米非司酮終止異常妊娠活性的重要或必要效應仍未完全闡明。

作為孕激素受體拮抗劑，米非司酮也有其他一些潛在的醫(yī)學應用，包括緊急避孕；促宮頸成熟和引產；治療癥狀性子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、庫欣綜合征、乳腺癌、早期流產和青光眼。

米索前列醇

米索前列醇一種廉價的前列腺素E1類似物片劑，室溫下穩(wěn)定。美國食品和藥物管理局（FDA）批準其口服用于預防長期攝入抗炎藥物患者發(fā)生胃潰瘍，在FDA批準的米非司酮說明書中也提到將其用于人工流產。在其他人工流產治療方案、引產、早期流產治療、預防和治療產后出血以及子宮手術如宮腔鏡前促宮頸成熟時，也會超說明書使用米索前列醇。已經對多種給藥途徑下米索前列醇吸收的藥代動力學進行了評估。作用持續(xù)時間較長的給藥途徑（即頰含和陰道）相比口服給藥，似乎療效更好。類似的那些吸收迅速和顯著的途徑（即舌下含服）療效也更好，但更高的最大濃度會帶來更多的不良反應。米索前列醇單藥藥物流產方案的效果顯著低于米非司酮和米索前列醇聯(lián)合使用。

其他藥物

米非司酮出現(xiàn)以前，在美國和加拿大，聯(lián)合使用甲氨蝶呤與米索前列醇曾是米非司酮替代方案。然而，目前美國已經很少將甲氨蝶呤用于藥物流產，因為米非司酮方案更易獲得且療效更佳。甲氨蝶呤可阻斷二氫葉酸還原酶，后者參與DNA合成過程中的胸腺嘧啶產生。甲氨蝶呤主要對細胞滋養(yǎng)層而非發(fā)育中的胚胎發(fā)揮作用，可抑制細胞滋養(yǎng)細胞形成合體滋養(yǎng)細胞。因此，甲氨蝶呤阻斷植入過程而非直接減弱植入部位。相比之下，抗孕激素米非司酮對滋養(yǎng)細胞沒有直接影響。

在一些早期流產研究中，曾聯(lián)合使用他莫昔芬與米索前列醇。然而，已有隨機試驗表明使用他莫昔芬-米索前列醇相比甲氨蝶呤-米索前列醇或米索前列醇單藥方案并無獲益。

中國的兩項小型研究顯示，來曲唑每日多次給藥后陰道給藥米索前列醇800微克，可能是藥物流產的另一種有效選擇，但仍需對此方案進行更多研究。

米非司酮方案

經美國食品與藥品管理局批準的方案

FDA批準的治療方案，詳見米非司酮包裝說明書，乃基于法國25年前注冊的原方案。該方案包括口服米非司酮600 mg，約48小時后給予前列腺素類似物，通常是口服米索前列醇400 μg。FDA批準的方案除治療外還包括米非司酮給藥后14天左右時的隨訪訪視。如果臨床病史表明婦女確認流產，要進行盆腔檢查來確認子宮復舊。如果臨床病史和體格檢查無法確認娩出，則行超聲檢查。除非仍在妊娠，否則隨訪評估時沒有必要進行吸宮。

在孕齡不超過49天的孕婦中，F(xiàn)DA批準方案的有效性大約為92%。孕齡較早的完全流產率較高；孕齡不超過42天時約為96-98%，孕齡43至49天時約為91-95%，孕齡超過49天時低于85%。在口服米索前列醇給藥后3-4小時內若未出現(xiàn)流產，再次給藥也不會改善有效性。

循證方案

正在開發(fā)其他的“循證”方案以改善藥物流產的費用、安全性、速度和不良反應。使用低劑量米非司酮（200 mg）的方案與使用600 mg米非司酮的方案相比，有效性接近但成本更低。根據(jù)有效性和不良反應特性，針對藥物流產的循證方案優(yōu)于FDA批準的方案。相比FDA批準的方案，陰道、頰含和舌下途徑給藥的米索前列醇可提高有效性、降低繼續(xù)妊娠率，并提高使用的孕齡范圍。通過改變米索前列醇的給藥途徑，可以使米非司酮和米索前列醇的給藥間隔得以調整，從而給予婦女更多的靈活性來適應個人情況，例如工作和照顧孩子。使用與米非司酮的同時陰道給米索前列醇方案可終止孕齡高達63天的妊娠。米非司酮給藥和陰道米索前列醇給藥間6-8小時的間隔與24小時間隔一樣有效，但前者不良反應顯著較少。頰含和舌下米索前列醇最早可在米非司酮給藥后24小時給予。婦女可在家中安全和有效地自我給予米索前列醇來作為藥物流產方案的一部分。

建議患者

藥物流產相比手術流產

建議時必須首先強調早期妊娠的選擇，以確保婦女確定決定要人工流產。如果她不確定，則必須推遲有關流產技術的決定，直至孕婦已經堅決決定，即使這種拖延可能意味著她將無法選擇藥物流產。

只有當女性已考慮其選擇并決定進行人工流產，才有意義討論人工流產的不同方法。大多數(shù)尋求早期人工流產的孕婦都適于接受藥物或手術方法。應當在咨詢早期階段解釋每種方法的一般優(yōu)點和缺點（框1）。即便是自認為對哪種方法尚不確定的女性，大多數(shù)在咨詢過后也會有一些偏好。有些比較人工流產方法偏好的研究包括了自主選擇方法的患者和隨機選擇方法的患者。由于沒有包括米非司酮-米索前列醇方案的研究，且在2個研究中，只在全麻下進行了人工流產手術，因此這些研究對于目前美國藥物流產實踐的適用性仍受到限制。一般來說，婦女對其選擇的方法感到滿意，但隨機時傾向于選擇手術流產而非藥物流產。

多數(shù)婦女選擇藥物流產是因為希望避免手術、認為藥物流產比手術流產更安全和認為藥物流產比手術操作更自然且更隱私。與手術流產相比，藥物流產完成所需時間更長，需要更多的患者主動參與，且報告出血和痙攣痛率更高。藥物流產時，更有可能在家中排出妊娠物，但少數(shù)婦女仍然需要手術清宮來完成流產。早期手術流產通常只需要一次就診，且相比藥物流產等待時間更短、對完成流產的疑問更少。此外，接受手術流產的婦女在手術過程中不會看到妊娠物或血塊。

不良反應

大多數(shù)接受藥物流產的婦女會經歷出血和痙攣痛，這也是流產發(fā)生所必需的。常見與使用米非司酮有關的不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈和體溫調節(jié)方面的影響（表1）。每種不良反應的發(fā)生率取決于所采用的治療方案（尤其是前列腺素類似物）、前列腺素類似物的給藥劑量和途徑，以及孕齡。相比口服、頰含或舌下含服米索前列醇，陰道給藥的米索前列醇較少帶來胃腸道不良反應。頰含和舌下給藥導致相似的不良反應，舌下含服時寒戰(zhàn)發(fā)生率更高。

咨詢時應強調，可能出現(xiàn)出血而且比月經量更大（且可能伴有嚴重痙攣痛），最好向患者描述為與自然流產差不多。婦女應該了解怎樣的出血就是出血過多了。對患者來說，一個簡單的參照物是連續(xù)2小時每小時浸透2個大號衛(wèi)生巾。應建議患者在出現(xiàn)這種程度出血時，聯(lián)系其醫(yī)療服務人員。是否需要急診處理取決于患者的感覺、基線血紅蛋白（Hb）或紅細胞壓積水平、出血是否正在減緩，以及患者到急診機構的距離?？傮w而言，大量研究表明不到1%的婦女會由于出血過多而需要急診清宮。此外，相比孕齡超過49天接受藥物流產的婦女，孕齡不超過49天接受藥物流產的婦女發(fā)生臨床顯著出血和輸血的風險更低；該風險還取決于所用的治療方案。

疼痛管理也是很重要的考慮因素。在孕婦回家前應給予其恰當?shù)姆翘幏剿庢?zhèn)痛指示，并給予其口服麻醉劑處方以備不時之需。對于接受藥物流產的婦女，非甾體類抗炎藥如布洛芬不是禁忌，且可作為疼痛管理的一線藥物。一項隨機試驗發(fā)現(xiàn)，在減輕藥物流產相關疼痛方面，按需服用布洛芬比對乙酰氨基酚更有效。非甾體類抗炎藥可抑制新的前列腺素合成，但不會阻斷前列腺素受體的作用，也不會抑制藥物流產所用前列腺素的作用。在一項非甾體類抗炎藥和完全流產的回顧性分析中，416名孕齡不超過56天的婦女接受甲氨蝶呤和米索前列醇以行藥物流產，使用布洛芬并沒有干擾米索前列醇促使子宮收縮和排出妊娠物的作用。一項隨機試驗發(fā)現(xiàn)相比按需服用布洛芬，在米索前列醇給藥時預防性多次服用布洛芬沒有減輕藥物流產相關疼痛。

需要手術清宮

根據(jù)所用的治療方案、妊娠孕齡以及許多其他因素，藥物流產的總體手術清宮率有很大差異。在大多數(shù)孕齡不超過63天，使用米非司酮200 mg和米索前列醇的藥物流產研究中，不到5%的患者接受了手術清宮。

要確定是否需要手術清宮，主要需要鑒別不全流產和藥物流產的正常過程。當在隨訪時進行超聲檢查時，唯一的目的就是確認是否存在孕囊。在手術或自然排出后，子宮通常會包含超聲波高回聲組織，由血液、血塊和蛻膜組成。在接受藥物流產的婦女中，出現(xiàn)這種現(xiàn)象很少意味著還需要干預。當沒有出血過多時，醫(yī)療服務人員可以根據(jù)癥狀監(jiān)測這些患者。

對于超聲影像上有持續(xù)性孕囊但沒有胎心活動或繼續(xù)發(fā)育證據(jù)的婦女，干預指南也各有不同。在治療后1周有持續(xù)性孕囊的患者可安全地再次使用米索前列醇或繼續(xù)期待療法。研究表明即使在使用米非司酮2周后仍有孕囊存在，也不必要干預，在隨后的幾個星期內通常會排出妊娠物。不希望等待更長時間的婦女也可以選擇在任何時候進行手術清宮。最常見的是，等待延期排出的婦女將不再感覺自己懷孕或有藥物引起的癥狀；患者等待出血或痙攣痛發(fā)生，就像期待月經開始一樣。醫(yī)療服務人員必須鑒別這些婦女和妊娠組織不完全排出且有癥狀的婦女，這些癥狀包括長期和不規(guī)則出血。

在孕齡不超過63天時開始且接受循證方案藥物流產的婦女中，報告了不到1%的婦女繼續(xù)妊娠。繼續(xù)妊娠可接受子宮吸引術或再次給予陰道米索前列醇來治療。在一項對2個隨機試驗中14個繼續(xù)妊娠伴胎心活動病例的數(shù)據(jù)分析中，重復給予陰道800 μg米索前列醇使5個病例（36%）排出妊娠物；在另外4個病例中（29%），在后一次隨訪時不再有胎心活動。如果在給予第二次米索前列醇后隨訪時仍有胎心活動，則應當行子宮吸引術。尚未研究重復給予頰含米索前列醇來治療繼續(xù)妊娠。

接受藥物流產的婦女可能需要獲得急診手術干預，醫(yī)學上也可以轉診給其他醫(yī)療服務人員。然而，州或地方法律可能有額外的要求。在接受米非司酮和陰道米索前列醇治療的婦女中，治療最初24小時內需要急診刮宮的很罕見，大約僅占0.2%。提供藥物流產服務的臨床醫(yī)師應當接受手術流產的培訓或應當能夠轉診給受過手術流產培訓的臨床醫(yī)生。

【臨床注意事項和建議】

●誰是米非司酮和米索前列醇藥物流產的合適人群？

適于米非司酮和米索前列醇藥物流產的婦女要求滿足方案的孕齡標準，且對藥物流產沒有禁忌。雙胎妊娠的婦女可以接受與單胎妊娠相同的方案治療。醫(yī)療禁忌癥并不常見。

大多數(shù)研究排除Hb水平低于9.5 g/dL或低于10 g/dL的貧血婦女；因此，在貧血婦女中藥物流產的安全性尚不明確。雖然藥物流產的輸血率低（0.05%），但也超過早期妊娠手術流產的輸血率（0.01%）。

其他米非司酮方案流產的醫(yī)療禁忌癥包括證實或疑似的異位妊娠、宮內節(jié)育器（IUD）、目前有長期全身糖皮質激素治療、慢性腎上腺皮質功能衰竭、已知凝血障礙或抗凝治療中，以及對米非司酮不耐受或過敏。大多數(shù)臨床試驗也排除了患有嚴重肝、腎或呼吸系統(tǒng)疾病或未控制的高血壓或心血管疾?。ㄐ慕g痛、瓣膜疾病、心律失?；蛐牧λソ撸┑膵D女。

對米索前列醇或其他前列腺素過敏或不耐受的婦女不應當使用米索前列醇。哮喘不是禁忌癥，因為米索前列醇是一種弱支氣管擴張劑。

如果婦女無法或不愿意遵從醫(yī)療指示、希望迅速完成流產過程、無法隨訪訪視或評估，或由于語言和理解障礙而無法理解指示，則不適于進行藥物流產。

●需要哪些治療前實驗室檢查？

無論何種方法，在嘗試人工流產前都需要確認妊娠。如果懷孕貧血，需要在術前評估Hb或血細胞比容。在美國Rh檢查屬于標準處理，必要時應予RhD免疫球蛋白。其他實驗室評估不是必需的，但根據(jù)地方和國家法規(guī)可能會需要。

●使用藥物流產的孕齡上限是多少？

藥物流產方案的孕齡上限根據(jù)藥物類型、劑量和給藥途徑而有所不同。對孕齡較早的婦女而言，所有方案的完全流產率都最高，在孕齡不超過42天的孕婦中在臨床上是相似的。在孕齡超過49天時，循證方案優(yōu)于FDA批準的方案，醫(yī)療上優(yōu)先選擇（表2）。在孕齡超過49天時，F(xiàn)DA批準方案的有效性顯著下降，繼續(xù)妊娠的可能性上升。然而，孕齡最高不超過63天的婦女中使用陰道、舌下和頰含米索前列醇的方案的有效性超過FDA批準方案用于孕齡不超過49天婦女使用的有效性的92%。此外，這些米索前列醇替代給藥方法的繼續(xù)妊娠率也較低，在孕齡不超過63天時陰道、頰含和舌下方案都約為1%或更低。相比陰道給藥方案，有關舌下方案的已發(fā)表數(shù)據(jù)量相對較少。

已經在妊娠超過9周的婦女中評估了米非司酮-米索前列醇方案在藥物流產中的應用，大部分都采用了陰道給藥米索前列醇的方案和患者住院的方式。一篇已發(fā)表的綜述統(tǒng)計了超過1000名主要通過陰道途徑給予米索前列醇治療后住院觀察婦女，顯示對孕齡達13周的孕婦有效率超過92%（孕9-10周時有效率為97%），對孕12-13周的孕婦有效率穩(wěn)定下降至92%。孕齡達11周的婦女中繼續(xù)妊娠率低于1%。在該孕齡范圍內，舌下含服米索前列醇的已發(fā)表的經驗相對較少。

一項最近的美國多中心試驗評估了629名孕齡57天至70天的孕婦，她們在門診接受米非司酮和頰含米索前列醇治療。孕齡57天至63天孕婦的成功率為94%，孕齡64天至70天的為93%，對兩個孕齡組而言可接受度都很高，且接近。然而，兩組的繼續(xù)妊娠率都為3%。

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●在藥物流產中是否應當預防性使用抗生素？

藥物流產時子宮感染并不常見，支持藥物流產時預防性使用抗生素的數(shù)據(jù)有限。在對65個異質性設計（前瞻性、回顧性和隨機）研究的系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)，超過46000名患者中藥物流產后診斷或治療感染的總體頻率為0.9%（66）。在這些研究中，就像在大多數(shù)手術流產研究中一樣，感染的診斷標準是不同的，這可能導致對感染的高估。

雖然在接受藥物流產的婦女中有關嚴重、罕見及致死性梭菌的問題在增多，但已經很明確梭菌微生物和藥物流產之間不存在特異性關系。研究發(fā)現(xiàn)這些微生物也與其他婦產科流程和操作相關，包括自然流產、足月分娩、手術流產，以及宮頸錐切或激光治療宮頸不典型增生（67,68）。此外，現(xiàn)在認識到梭菌是比以往認為的更為常見的盆腔感染原因。

自2001年起由美國計劃生育聯(lián)盟公司進行的大型藥物流產安全性回顧性分析顯示，隨著米索前列醇陰道給藥向頰含轉變，嚴重感染率（定義為接受靜脈抗生素治療、住院治療、敗血癥或死亡）從0.093%下降至0.020%，且在米非司酮給藥當天開始常規(guī)給予1周的強力霉素治療后進一步下降至0.006%（69）。由于研究使用連續(xù)先前時間段作為對照，因此無法區(qū)分開加入的抗生素療程和切換米索前列醇給藥途徑的影響。在隨后的報告中，計劃生育診所的嚴重感染風險在2009年增加至0.013%，2010年至0.019%（55），該風險等于常規(guī)給予強力霉素前的風險。這些數(shù)據(jù)表明，藥物流產嚴重感染的整體風險是非常低的，而頰含給藥米索前列醇的嚴重感染風險比陰道給藥更低。通過增加強力霉素顯示的獲益可能確實僅僅是階段性的影響。此外，強力霉素1周14片方案的依從性可能較差，使得常規(guī)治療并無益處。因此，沒有強有力的數(shù)據(jù)來支持藥物流產中預防性抗生素的廣泛使用。

雖然在藥物流產患者中嚴重感染是罕見的，但醫(yī)療服務人員仍需關注癥狀和體征。在米索前列醇給藥后超過24小時出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、心動過速、或嚴重腹痛或全身不適伴或不伴發(fā)熱時，應增加對嚴重感染的懷疑。梭菌中毒性休克往往類似流感樣疾病，因此醫(yī)療服務人員應在出現(xiàn)符合流感的癥狀時高度懷疑感染。此類感染的婦女通常有血液濃縮和顯著的白細胞增多，多無發(fā)熱，可迅速進展到頑固性低血壓和死亡。

●藥物流產治療前超聲檢查有用嗎？

在進行藥物流產前，應當通過臨床評估或超聲檢查來確定孕齡。美國一項研究發(fā)現(xiàn)，婦女報告的末次月經時間結合臨床孕齡評估是準確的，給孕齡63天以后的孕婦藥物流產的錯誤率僅為1.6%（70）。因為某些方案的療效隨孕齡增加會顯著下降，因此胎齡判斷錯誤的臨床相關性也隨所用方案而有所不同。

提供早期流產服務時，一個潛在的問題是可能存在未診斷的異位妊娠。一般人群的異位妊娠率約為19-21次每1000次妊娠，在接受醫(yī)療幫助的患者中可能稍高一些（21-24次每1000次妊娠）（71-73）。然而，在尋求人工流產的婦女的研究中，異位妊娠率始終較低。美國一項孕周少于6周的手術流產的研究發(fā)現(xiàn)，異位妊娠率為5.9次/1000次妊娠（74）。同樣，已發(fā)表的最大的藥物流產患者研究涉及16369例孕齡不超過49天的婦女，其中21例由于異位妊娠而被分析排除，也即異位妊娠率為1.3次每1000次妊娠（75）。雖然尋求早期流產的婦女人群中異位妊娠率很低，但有顯著醫(yī)學風險或病史（即單側疼痛和陰道出血）的婦女應當在治療前接受超聲檢查。

如果進行超聲檢查，對于非肥胖婦女，腹部超聲檢查對于診斷有無胎囊是敏感的（76）。因此，大多數(shù)婦女可以使用經腹超聲檢查來初步篩查，在需要進一步明確的情況下再使用經陰道超聲檢查。

●有什么方法可用于確認完成藥物流產？

藥物流產后要進行隨訪評估來診斷和治療并發(fā)癥，包括繼續(xù)妊娠。將藥物流產廣泛引入臨床實踐需要繼續(xù)強調隨訪的重要性，因為藥物流產的失敗率高于手術操作，且米索前列醇具有潛在致畸性。初步報告顯示，在臨床實踐中可以應用米非司酮和米索前列醇，且患者失訪率較低（77,78）。然而，進一步的報告顯示臨床環(huán)境下失訪率高達45%（79）。

當臨床醫(yī)師和患者根據(jù)癥狀判斷妊娠物已排出時，正確率為96-99%（80,81）。然而，有系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)單靠患者自我評估或聯(lián)合使用臨床評估檢測繼續(xù)妊娠的敏感性（33-85%）和陽性預測值（6-66%）都較低（82）。在接受米非司酮和米索前列醇行藥物流產后，隨訪是很重要的，雖然并不總是需要在診室內進行評估。

FDA批準的方案包括在米非司酮給藥后2周時評估出血史，并通過盆腔檢查評估子宮復舊。然而，還有其他選擇可以更快更準確地檢測繼續(xù)妊娠，包括治療后1周診室內經陰道超聲檢查（83）；治療前和治療后1周測定血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）（84）；治療后1周電話隨訪，治療后2周或4周行尿妊娠試驗（81,85）。雖然單用標準的高或低敏感性檢測的尿妊娠試驗尚未證明是可行的方案，但新的半定量尿hCG試驗在識別藥物流產后繼續(xù)妊娠方面已顯示出可靠的準確性（86,87）。

經陰道超聲檢查常用于藥物流產后隨訪，主要因為它可提供妊娠物有無排出的明確證據(jù)。對超聲檢查結果錯誤的解讀可能帶來不必要的干預。當進行隨訪超聲檢查時，唯一的目的就是確認是否存在孕囊。對低于孕囊可見閾值的患者，隨訪時需要行血清hCG檢測。子宮內膜厚度或其他結果的測量不能預測未來是否需要手術干預（83）。在研究試驗中，使用米非司酮后1周，當經陰道超聲檢查未見孕囊時，只有1.6%的婦女后續(xù)還需要手術清宮。

血清hCG檢測是藥物流產后隨訪檢查的另一種選項，它不要求患者到同一家機構檢測；她可以在家或工作地點附近進行檢測。然而，仍需要電話聯(lián)系患者并討論結果，因此隨訪失敗的可能有兩種：1）患者必須接受檢測，且2）患者必須能被電話聯(lián)系。米非司酮和米索前列醇治療后6-7天，血清hCG水平下降至少80%說明成功流產（84）。一項研究隨機分配婦女接受診室內經陰道超聲或血清hCG檢測的隨訪，24.5%的患者失訪，報告顯示在2周時的非計劃訪視和干預沒有顯著差異（分別為6.6%比8.2%），在4周時的刮宮率也沒有顯著差異（分別為4.4%和1.4%）（88）。

另一項研究調查了選擇超聲檢查或hCG檢測的婦女的隨訪率（89）。在選擇hCG檢測的婦女中失訪率更高一些（33.7%比22.9%），但在多因素分析中，顯示隨訪方法與失訪不相關。相反，發(fā)現(xiàn)失訪與患者因素有關，例如生活地距離診所超過10英里、既往妊娠、失業(yè)以及人工流產史等。

當要求患者前往醫(yī)療機構進行藥物流產結局評估時，大約25%會失訪，說明需要開展其他隨訪方法。電話隨訪并行尿妊娠試驗可避免要求婦女前往醫(yī)療機構進行初次評估。一項139名美國婦女的可行性研究顯示100%的初次隨訪率，當需要電話聯(lián)系親自評估時總體隨訪率為97%；該試驗的關鍵部分在于給予藥物治療前事先評估是否能通過電話成功聯(lián)系到患者（81）。另一個正在開發(fā)的有希望的方法是家庭半定量尿hCG檢測；在一項394名使用藥物的婦女的可行性研究中，治療后1周敏感性和特異性分別為100%和97%（90）。這項研究要求參與者在進行家庭檢測當天回到診室以審核結果，有20%的患者失訪。因此，半定量尿hCG檢測與電話隨訪相結合可能是最有希望的。

●婦女有偏愛的米索前列醇給藥途徑嗎？

即使所有給藥途徑是不相同的，很多醫(yī)療服務人員也可能只給婦女一種米索前列醇給藥途徑以供選擇。陰道給藥可允許患者更快完成藥物流產過程，因為可以在米非司酮給藥后6小時或更短的時間內使用米索前列醇（5,31）。早期研究顯示婦女希望給藥之間間隔更短（91）。其他研究表明婦女在口服給藥和陰道給藥間更偏愛前者（11,92）。

美國一項139名參與者的研究允許婦女在頰含和陰道給藥米索前列醇之間選擇（81）。這些婦女被充分告知根據(jù)現(xiàn)有文獻所知兩種途徑的有效率、允許時間間隔，以及不良反應率。幾乎所有的婦女（94%）選擇陰道給藥米索前列醇，其中74%的婦女選擇在米非司酮給藥后6小時或更短時間內使用米索前列醇，這說明在其選擇中，時間是一個重要因素。

●如果藥物方法流產失敗，如何向患者解釋潛在的致畸性？

由于在妊娠繼續(xù)時，藥物墮胎藥的致畸性會成為很重要的問題，因此在藥物流產治療開始前必須告知患者在出現(xiàn)繼續(xù)妊娠時需要手術流產。目前沒有米非司酮致畸影響的證據(jù)。有證據(jù)表明在妊娠早期使用米索前列醇可導致先天性畸形，可能是由于輕微的子宮收縮導致器官發(fā)生階段血流量減少（93）。已有文獻描述使用米索前列醇相關的異常，包括額骨或顳骨缺陷，以及更常見的肢體異常伴或不伴莫比烏斯綜合征（面具臉伴雙側第6和第7神經麻痹，常伴小頜畸形）（94-98）。一項來自巴西的病例對照研究比較了對應的96名莫比烏斯綜合征嬰兒和96名神經管缺陷嬰兒（97）。妊娠早期米索前列醇暴露率分別為49%和3%（優(yōu)勢比[OR]，29.7%；95%置信區(qū)間[CI]，11.6-76）。也有報道6例甲氨蝶呤和米索前列醇流產失敗后胎兒檢查示肢體縮小畸形的病例（98）。甲氨蝶呤暴露也與許多畸形有關，包括生長受限、肢體缺陷、顱面畸形等等（99）。由于米索前列醇是每種藥物流產方案中的共同藥物，醫(yī)療服務人員必須告知所有婦女其相關的潛在致畸效應。

●藥物流產是否會影響以后的生育或妊娠結局？

目前只在一組93名接受甲氨蝶呤和米索前列醇進行藥物流產的婦女中，評估了藥物流產后1年期內的生育情況（100）。雖然沒有婦女主動嘗試懷孕，但25%懷孕了，這個數(shù)字高于這組婦女使用避孕方法后計算得到的預期妊娠率。相比之下，另一份報告顯示首次手術流產后1年內妊娠率為13%（101）。

一項來自中國的比較研究納入了14000多名初產婦來比較藥物或手術流產后和沒有流產史的婦女的妊娠結局（102）。相比從未懷孕的婦女，先前經過米非司酮流產的婦女早產可能性更低（調整OR，0.77；95% CI，0.61-0.98），兩組的低出生體重嬰兒率和平均妊娠長度相似。比較先前經過米非司酮流產的婦女和手術流產婦女時，早產、低出生體重嬰兒率或平均嬰兒出生體重沒有顯著差異。在一項蘇格蘭的登記研究中，2000-2008年間沒有發(fā)現(xiàn)先前人工流產和之后早產之間的關系，其中68%為藥物流產（103）。

●誰有資質進行藥物流產？

除了臨床醫(yī)生，高級實習醫(yī)生如助產護士、助理醫(yī)師和執(zhí)業(yè)護士，具備必要的臨床和建議技巧來提供早期妊娠藥物流產（104）。一項尼泊爾的隨機對照研究中，隨機分配婦女在在職護士或臨床醫(yī)師指導下行藥物流產，完全流產率相同，且沒有報告嚴重不良事件（105）。該證據(jù)表明不是醫(yī)師也可提供安全和有效的藥物流產，一些國家允許實習治療師提供藥物流產服務。然而，許多國家要求臨床醫(yī)師進行流產，禁止不是醫(yī)師的治療師提供藥物流產。

使用視頻和信息技術來提供遠距離醫(yī)療服務的遠程醫(yī)療已用于擴展臨床醫(yī)師工作范圍來提供藥物流產服務。在一個模型中，在一個沒有臨床醫(yī)師在場的診所內患者可與其他地方的醫(yī)生進行視頻咨詢。該醫(yī)生能夠以電子方式查看患者的病史，如有需要，還可以由經過培訓的技術人員在遠程診所內進行超聲檢查。如果患者適于藥物流產，醫(yī)生將遠程打開一個裝有米非司酮和米索前列醇的藥盒，并指導患者使用。在一項非隨機研究中評估了這種模型，發(fā)現(xiàn)這與臨床醫(yī)生親自坐診同樣有效；不良事件（包括繼續(xù)妊娠）發(fā)生率為1.3%，在兩組間沒有統(tǒng)計學差異（106）。選擇遠程醫(yī)療藥物流產的婦女顯著更可能愿意向朋友推薦該服務（OR 1.72；95% CI，1.26-2.34）（106）。對該診所系統(tǒng)提供服務統(tǒng)計參數(shù)進行分析發(fā)現(xiàn)，引入遠程醫(yī)療后，報告中期妊娠流產顯著減少，在國家偏遠地區(qū)的婦女比以前更可能進行人工流產（107）?？商峁┻h程醫(yī)療安全而有效地提供藥物流產服務，且患者滿意度高；此外，該模型似乎還可使醫(yī)療服務人員匱乏地區(qū)更容易獲得早期流產服務。盡管有醫(yī)學證據(jù)，但有幾個國家已通過立法，禁止使用遠程醫(yī)療提供人工流產服務。

●藥物流產后進行避孕的推薦時間？

幾乎所有的避孕方法都可在沒有并發(fā)癥的早期妊娠藥物流產后立即使用，且根據(jù)美國醫(yī)學合格標準都被認為是早期妊娠流產后可1類提供的（意即沒有使用限制）（108）。口服避孕藥、貼片、戒指、長效醋酸甲羥孕酮和皮下埋植劑都可在米索前列醇給藥當天就開始使用（109,110）。但是，需要額外到診所就診來開始長效醋酸甲羥孕酮和皮下埋植劑治療，正在研究這些方法是否可在米非司酮治療當天給予且不減弱藥物流產的有效性。

已有兩個隨機研究評估了IUD置入的最佳時機。一個研究隨機分配婦女在米非司酮治療后1周或4-6周后置入含銅IUD（111）。早期置入組中接受IUD的婦女顯著更多（97%比76%，P＜0.001）。另一個研究隨機分配婦女在米非司酮治療后5-9天或3-4周后置入含銅或含左炔諾孕酮IUD（112）。較晚組中參加隨訪訪視并置入IUD的婦女更少（1.5%比11%，P=0.03）。在兩個研究中，兩組的排出率沒有顯著差異；但延遲置入組的排出率為7-11%，比手術流產后立即置入IUD的排出率更高（113）。需要權衡IUD排出的風險和延遲置入時患者不回來的風險。一旦確認流產結束，就可以進行絕育。

【建議和結論摘要】

以下建議主要基于良好且一致的科學證據(jù)（A級）：

　　●根據(jù)有效性和不良反應特性，藥物流產的循證方案優(yōu)于FDA批準的方案。相比FDA批準的方案，陰道、頰含和舌下途徑給藥的米索前列醇可提高有效性、降低繼續(xù)妊娠率，并提高使用的孕齡范圍。

　　●使用低劑量米非司酮（200 mg）的方案與使用600 mg米非司酮的方案相比，有效性接近但成本更低。

　　●婦女可在家中安全和有效地自我給予米索前列醇作為藥物流產方案的一部分，。

　　●不是醫(yī)師的醫(yī)務人員也可以安全而有效地提供藥物流產服務。

　　●在接受米非司酮和米索前列醇行藥物流產后，隨訪是很重要的，雖然并不總是需要在診室內進行評估。

　　●米索前列醇單藥藥物流產方案的效果顯著低于米非司酮和米索前列醇聯(lián)合使用。

　　以下建議主要基于有限的科學證據(jù)（B級）：

　　●由于藥物墮胎藥的致畸性會在妊娠繼續(xù)時成為很重要的問題，因此在藥物流產治療開始前必須告知患者在出現(xiàn)繼續(xù)妊娠時需要手術流產。

　　●在進行藥物流產前，應當通過臨床評估或超聲檢查來確定孕齡。

　　●對于接受藥物流產的婦女，非甾體類抗炎藥如布洛芬不是禁忌，且可作為疼痛管理的一線藥物。

　　●相比陰道給藥，頰含給藥的米索前列醇帶來嚴重感染的風險可能更低。

　　●可通過遠程醫(yī)療提供安全而有效的藥物流產服務，且患者滿意度高；此外，該模型似乎還可使在醫(yī)療服務人員匱乏地區(qū)的女性更容易獲得早期流產服務。

　　以下建議主要基于共識或專家意見（C級）：

　　●接受藥物流產的婦女可能需要獲得急診手術干預，醫(yī)學上也可以轉診給其他醫(yī)療服務人員。然而，州或地方法律可能有額外的要求。

　　●提供藥物流產服務的臨床醫(yī)師應當接受手術流產的培訓或應當能夠轉診給受過手術流產培訓的臨床醫(yī)生。

　　●沒有強有力的數(shù)據(jù)來支持藥物流產中預防性抗生素的廣泛使用。

　　●在美國Rh檢驗屬于標準處理，必要時應予RhD免疫球蛋白。

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網址: 妊娠早期流產的藥物處理（臨床指南） http://m.gysdgmq.cn/newsview30977.html