本文作者：云也

風波跌宕 5 個月后，這款已上市 8 年的重要肝病藥物，終究還是撤市了。

風波起于歐洲。今年 6 月，歐洲藥品管理局（EMA）稱奧貝膽酸的臨床獲益不大于風險，建議撤銷其上市許可。

經歷了多次波折，時間來到 12 月，其生產廠商 Advanz Pharma 終于宣布，歐洲聯(lián)盟普通法院已正式確定將不再延長歐洲委員會（EC）關于撤銷 OCALIVA?（奧貝膽酸）在歐洲的附條件上市銷售許可的決定。

一代傳奇正式撤市，奧貝膽酸真的涼透了嗎？那些還在申報的仿制藥又會怎么樣？

撤銷→恢復→再撤銷

一代傳奇正式撤市

6 月 28 日，歐洲藥品管理局（EMA）的一則信息引起了巨大震動：經人用藥品委員會（CHMP）審查，重要肝病藥物奧貝膽酸的臨床獲益不大于風險，建議撤銷其上市許可 [1]。

圖源：資料 1

就在業(yè)界還在等待預期中漫長的論證和反轉，這則建議卻很快下文——9 月 3 日，歐洲委員會（EC）宣布：撤銷奧貝膽酸在歐洲的附條件上市許可（CMA）[2]。

這一決定不僅讓醫(yī)藥界嘩然，更讓眾多依賴此藥的患者和他們的醫(yī)生不知所措。當時，Advanz Pharma 回應不認同 EC 的決定，認為該決定將使大量對奧貝膽酸反應良好的 PBC 患者，在治療選擇有限的情況下面臨疾病進展的風險增加。

然而，僅僅 2 天后，事情又發(fā)生了戲劇性的轉折，普通法院卻宣布了暫停 EC 關于將這款藥撤市的決定，奧貝膽酸竟然「死里逃生」。

從后續(xù)事實來看，EMA 的核心結論「現(xiàn)有數(shù)據無法證實奧貝膽酸的臨床獲益超過其潛在風險」，并沒有被推翻。關鍵的臨床研究結果顯示，奧貝膽酸與安慰劑在死亡、肝移植或肝功能失代償?shù)闹饕獜秃辖K點中，未表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異。

另外，安全性問題也是歐洲委員會考慮撤銷奧貝膽酸 CMA 的重要因素之一。較高劑量的奧貝膽酸可能導致肝損傷風險增加，且該藥物還容易引起明顯的瘙癢等副作用。

結論沒問題，那為何奧貝膽酸還能獲得普通法院支持，短暫「死里逃生」？

這主要還是出于法律程序和患者權益的考量。歐盟普通法院認為：「在歐洲委員會做出最終決定之前，應該給予患者和醫(yī)藥界更多的時間和機會來應對這一變化?！?/strong>

圖源：資料 3

那么問題來了，為何說「需要給患者和醫(yī)藥界時間」，奧貝膽酸就這么重要嗎？

首先，奧貝膽酸曾是被寄予厚望的傳奇，它雖然不是一線用藥，卻有著非常獨特的地位，是 20 年來唯一獲批的原發(fā)性膽汁性肝硬化的重磅藥物。

最初，奧貝膽酸是奔著治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研發(fā)，但很遺憾未能取得預期的成功，研究人員轉而開始探索奧貝膽酸在其他疾病中的治療潛力，繼而發(fā)現(xiàn)奧貝膽酸在原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）治療中展現(xiàn)出了獨特的價值。

PBC 是一種罕見的進行性自身免疫性疾病，主要影響女性，由肝臟膽管破壞引起，會導致炎癥、瘢痕形成和肝硬化，并增加患肝癌的風險。

對于對標準一線療法熊去氧膽酸（UDCA）無反應或不能耐受的 PBC 患者，奧貝膽酸是他們的一線希望，因此，奧貝膽酸成功在歐洲獲得了附條件上市許可，用于治療這類 PBC 患者。

Advanz Pharma 回應奧貝膽酸在歐洲正式撤市 圖源：資料 4

仿制藥尷尬了

Advanz Pharma 其實并非奧貝膽酸的原研藥企。2022 年，它以 4.05 億美元的預付款，4500 億美元的里程碑付款收購了奧貝膽酸原研藥企 Intercept 在歐洲、加拿大及美國以外所有市場的大部分子公司和權益。

沒賣兩年就黃了，Advanz Pharma 的憋屈可見一斑。

能感同身受 Advanz Pharma 的憋屈的，莫過于入局仿制奧貝膽酸的藥企。

奧貝膽酸 2023 年銷售額全球銷售額為 3.44 億美元，且市場預期一直積極。

目前，奧貝膽酸在印度、孟加拉國已有仿制藥上市，我國奧貝膽酸原研藥品并未進口上市，但國內仿制大軍早已啟程。

2021 年 3 月，奧貝膽酸入選我國第二批鼓勵仿制藥品目錄。正大天晴和恒瑞醫(yī)藥進展最快，先后遞交了上市申請，但均未通過。泰州復旦張江、揚子江藥業(yè)、四川科倫藥業(yè)和成都倍特藥業(yè)等多家企業(yè)都已獲準開展臨床。

2024 年 2 月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網公示，受理正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司遞交了奧貝膽酸片的上市申請，有望成為國內首仿。

圖源：藥企官網

有業(yè)內人士表示，國內是國內，國外是國外，做了驗證性臨床試驗，就可以表明已驗證安全性和有效性。歐美與我國有人種差異，國內有獨立自主認知，正常審核即可。

但要說沒影響，那也不免太樂觀了。

國內審批機構肯定也會參考各國的審批情況。歐洲做出撤市決定，參考的是近 8 年的 Ⅳ 期臨床數(shù)據。目前國內驗證性臨床都是參考的 Ⅲ 期數(shù)據，因此是否還能繼續(xù)獲批，得看審批機構如何考量。

那么問題自然就回到原點：奧貝膽酸到底有多大問題，真的會涼透嗎？

臨床用藥，會受多大影響？

法院不再堅持，但藥企顯然還沒放棄。Advanz Pharma 仍表示不同意此撤銷決定，正在與相關國家機構討論。CEO Steffen Wagner 稱：「我們對普通法院的裁決非常失望。奧貝膽酸是歐洲大量 PBC 患者急需的治療選擇?！筟4]

圖源：資料 4

在 PBC 的治療中，UDCA 一直是首選藥物。但高達 50% 的患者在接受 UDAC 治療后疾病并未得到改善。據一篇最新綜述分析，PBC 其他有潛力的二線療法都有效，但都不像奧貝膽酸這樣已有較充足的、長期的現(xiàn)實世界療效和安全性數(shù)據 [5]。

EMA 的撤市建議，主要是建立在 747-302 研究的內部對照分析數(shù)據上，但從該研究的外部對照數(shù)據來看，使用奧貝膽酸的確可以顯著降低 PBC 患者出現(xiàn)負面臨床結果的風險。

美國華盛頓州西雅圖華盛頓州立大學 Elson S Floyd 醫(yī)學院西北肝臟研究所所長 Kris Kowdley 認為：「此項分析結果表明奧貝膽酸治療可能會改善 PBC 患者的臨床結果，并證明了預先指定的外部對照數(shù)據在驗證性試驗中的重要性。外部對照研究在 PBC 等罕見疾病的臨床試驗中特別重要，在這些試驗中，使用安慰劑對患者可能不公平?！?/strong>

然而，美國 FDA 卻又從安全性角度，給奧貝膽酸又來了一擊。

11 月 12 日，保留奧貝膽酸在美權益的 Intercept Pharmaceuticals 收到了美國 FDA 的完整回復信（CRL），依據 9 月舉行的胃腸道藥物咨詢委員會會議，不支持奧貝膽酸對 PBC 臨床結局的益處大于風險，補充新藥申請被駁回 [6]。

12 月 12 日，F(xiàn)DA 繼續(xù)發(fā)布上市后臨床試驗數(shù)據的審查結果，認為在沒有肝硬化的 PBC 患者中，奧貝膽酸會導致肝損傷的風險增加 [7]。

圖源：資料 7

FDA 在新聞稿中表示，已通知醫(yī)生和患者這一安全信息，無論患者是否已有肝硬化，用藥過程中都需經常進行肝臟測試監(jiān)測，必要時應及時停用。

紛爭依然在繼續(xù)，拉什大學醫(yī)學中心實體器官移植副主任、肝病科科長 Nancy Reau 的觀點，或許是奧貝膽酸走向撤市的最好注腳：

「我們對 PBC 生化緩解的理解一直在進步。此前很長一段時間，除了一線的 UDCA 外，我們很需要奧貝膽酸，因為這是很多患者唯一的治療選擇。PBC 患者需要 10～30 年才能看到最終的治療結果，能在幾年內就看到療效，肯定是更輕癥的患者。因此現(xiàn)在就下定論為時太早，未來也可能還有新的指標。」

「我理解歐盟和美國 FDA 的決定，我只是認為這不免會讓一部分患者陷入困境。」

圖源：資料 8

但畢竟「后浪」還是在成長的。

美國 FDA 于今年 6 月批準 Elafibranor 作為二線 PBC 治療的第一款 PPAR 激動劑。今年 9 月時，EMA 也批準了其與 UDCA 聯(lián)用的療法，吉利德的 Livdelzi （seladelpar）也正在等待 EMA 審批。

奧貝膽酸仍是唯一一款靶向 FXR 的 PBC 二線藥物，但卻不再是唯一的 PBC 二線藥物。

臨床有了其他選項，這也是歐洲不再選擇保住奧貝膽酸的底氣。

策劃：云也｜監(jiān)制：islay

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意 + EMA 官網

參考資料：

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-revoking-conditional-marketing-authorisation-ocaliva

[2]https://www.advanzpharma.com/news/2024/advanz-pharmas-response-to-european-commission-revocation-of-conditional-marketing-authorization-for-ocaliva-in-rare-disease-primary-biliary-cholangitis-pbc

[3]https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ocaliva-article-20-procedure-ema-recommends-revoking-conditional-marketing-authorisation-ocaliva_en.pdf

[4]https://www.advanzpharma.com/news/2024/advanz-pharmas-response-to-the-reversal-of-the-suspension-of-the-european-commission-decision-on-the-ocaliva-conditional-marketing-authorisation-in-europe

[5]Cumpian, N.A., Choi, G. & Saab, S. Review of Current and Upcoming Second-Line Treatments for Primary Biliary Cholangitis. Dig Dis Sci (2024). https://doi.org/10.1007/s10620-024-08742-w

[6]FDA. Serious liver injury being observed in patients without cirrhosis taking Ocaliva (obeticholic acid) to treat primary biliary cholangitis. December 12, 2024. Accessed December 12, 2024. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/serious-liver-injury-being-observed-patients-without-cirrhosis-taking-ocaliva-obeticholic-acid-treat?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

[7]Brooks, A. FDA Issues CRL to Obeticholic Acid (Ocaliva), Denies Full Approval for PBC. HCPLive. November 12, 2024. Accessed December 12, 2024.

https://www.hcplive.com/view/fda-issues-crl-obeticholic-acid-ocaliva-denies-full-approval-pbc

[8]https://www.hcplive.com/view/nancy-reau-md-obeticholic-acid-future-pbc-fda-advisory-committee-meeting

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網址: 超半數(shù)患者沒藥用了？上市 8 年，這款藥本月撤市了 http://m.gysdgmq.cn/newsview654285.html