來源：中國新藥雜志 2017年 第26卷 第3期

轉載自：馭時臨床試驗信息

[ 摘要 ] 性別差異是導致藥物有效性、安全性出現個體差異的重要因素之一。隨著臨床醫(yī)學進入精準醫(yī)療時代，更加強調個體化用藥。為實現這一目標，在藥物開發(fā)的起始階段，就需要對包括性別差異在內的影響因素進行研究、分析和評價。必要時，制定差異化的給藥方案。本文總結了造成藥物響應出現性別差異的內在和外在因素、女性參加臨床試驗的情況以及在新藥臨床試驗中如何進行性別差異的分析和判斷，旨在為藥物的上市、研究與評價、完善說明書、藥物的個體化治療提供支持。

[ 關鍵詞 ] 性別差異； 臨床試驗； 育齡期婦女

除生殖系統(tǒng)的差異外，男性和女性還存在諸多差異。從影響藥物體內行為、安全性和有效性方面來看，主要包括以下因素：①身高、體重、體脂肪含量方面的差異。②生理周期變化。如女性還存在妊娠期、經期、更年期所致的體內激素水平的變化。③疾病的差異，如女性比較容易罹患心血管和中樞神經系統(tǒng)方面的疾病，對疼痛更加敏感。④社會活動方面的差異。如男性吸煙和飲酒的比例較高，而女性使用避孕藥物、化妝品和滋補品的比例較高。這些差異均可能影響藥物療效。隨著個體化用藥和精準醫(yī)學的興起，一種給藥方案不再適用所有的目標群體，而應根據一些關鍵影響因素將目標群體細分成不同的亞組，各亞組給予不同的治療方案，從而在安全可靠的情況下，達到個體療效最大化的目的。性別因素作為一項重要的影響因素，是新藥開發(fā)過程中需要給予充分關注的方面。在大量的臨床用藥實踐中體會到，由于女性群體的平均體重較男性群體低大約10～20kg，即使沒有性別差異，按照相同劑量給藥時，女性的藥物濃度也會更高，出現不良事件的幾率也較高。有資料顯示，在美國撤市的10個藥物中，女性出現心臟方面嚴重不良事件(尖端扭轉型室性心動過速)的比例明顯高于男性。在心血管藥物、鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制藥、抗抑郁藥等領域也存在明顯的性別所致的療效和不良反應方面的差異。有意思的是，在醫(yī)療器械的臨床研究中，也出現了性別方面的差異，如心衰患者的心室輔助裝置、用于心律失常的心臟起搏器、髖關節(jié)置換等，均出現了不良反應方面的性別差異，表現為女性患者的不良反應發(fā)生率更高。本文旨在初步了解目前已知的導致藥物作用出現性別差異的因素、機理以及如何進行性別差異的分析等，為藥物的上市、研究與評價、完善說明書、藥物的個體化治療提供支持。

1 對藥物作用過程的認識

藥物在體內經過藥動學(pharmacokinetics，PK)和藥效學(pharmac0dynamics，PD)過程后，出現治療效應。PK過程涉及藥物經過吸收或注射進入體內，經血液循環(huán)實現在體內的分布。當藥物成分隨著血流到達代謝器官和排泄器官時，這些器官對藥物產生了代謝和排泄。PD過程涉及分布到作用部位處的藥物與靶位(受體、酶)結合，產生藥物一靶位的相互作用，帶來信號傳導等“受體后時間”變化，導致機體病理、生理方面發(fā)生改變。而藥物在靶位之外的作用，常常與其不良反應有關。在判斷藥物是否出現性別差異時，需要從這個藥物作用的全過程進行考慮，并盡可能了解其可能的機理，最大限度地分析性別差異所帶來的影響。

2 性別差異

國際上，性別差異(gender difference)是一個廣泛的術語，包括生物學方面的內在因素和社會、經濟、環(huán)境方面的外在因素所致的差異，而不僅僅是在生物學方面所體現的性的差異(sex diference)。

2.1 內在因素

2.1.1 生理因素

從生理方面來看，與藥物作用相關的性別差異體現在下列方面：①身高、體重和脂肪含量的差異。我國的統(tǒng)計數據顯示，成年男性和女性的平均身高約分別為166和155O1TI，相差約10cm，達6%；成年男性和女性的平均體重分別約為65和55kg，相差10kg，達16%。身高和體重的差異可以導致器官大小比例的差異。另外，在脂肪含量方面，女性具有更高的單位脂肪含量值。②生存期差異。2010年我國的全國普查數據顯示，90歲以上的老年人中，女性人數是男性的2倍。在所有人群中，男性和女性的死亡率分別是每千人6.3人和每千人4.8人。2014年世界衛(wèi)生組織在(2014年世界衛(wèi)生統(tǒng)計》中發(fā)布的有關我國人均壽命的數據顯示，男性和女性的平均壽命分別為74歲和77歲。生存期的差異提示在疾病發(fā)生的機理方面可能存在性別差異。③腎臟清除率差異。腎清除率主要依賴于腎小球濾過，其大小與體重成一定的比例關系。因此，某種程度上，在’腎小球濾過率之間的性別差異可以歸結于體重差異所致。④激素水平。女性在月經周期、孕期以及更年期后會伴隨體內激素水平的變化。激素變化引起生理改變，從而影響藥物的作用。如在月經周期中，雌二醇和孕激素水平的升高可導致水鈉駐留增加，影響藥物在體內的分布。⑤其他方面的差異。如大腦功能、心臟器官中的離子通道、能量和骨代謝、免疫響應等方面存在性別差異。

2.1.2 PK

目前已經知道，男女之間存在的生理差異會導致藥物PK的變化。①吸收。女性的胃酸分泌通常較低，可能會增加弱堿性藥物的吸收。女性的胃排空時間和藥物在腸道內的駐留時間均較長，可導致藥物的吸收增加。②分布。女性脂肪含量更高、體型較小以及器官血流的差異，會影響藥物在體內的分布。另外，內源性雌激素的周期性變化，會導致僅l一酸性蛋白的改變，從而導致蛋白結合率的變化，該項指標也會影響藥物在體內的分布。③代謝。肝藥酶分為I相代謝酶和II相代謝酶，是許多藥物的主要代謝酶。據文獻報道，一些藥物代謝酶存在性別差異。藥物的主要代謝酶(如CYP3A4)存在性別差異，表現為女性的代謝清除率更高。需要注意的是，這些酶的活性存在很大的個體差異。④排泄。腎臟在體內是主要的排泄器官。男性和女性之間存在腎臟清除率方面的差異，但如果進行體重方面的校準，腎臟方面的性別差異就很小。

2.1.3 PD

目前已經知道在一些治療領域存在著PD方面的性別差異，包括心血管、鎮(zhèn)痛、抑郁癥、免疫和免疫抑制等。①心血管藥物。女性的靜默心率較男性長3～4節(jié)。女性的心臟周期長度與月經周期有關，并且在經期時最長。女性的QTc間期較長且竇節(jié)恢復時間較短。最近的研究證實，女性更易發(fā)生藥物誘發(fā)的長QT間期癥狀，藥物誘發(fā)的尖端扭轉型室性心動過速中，2/3為女性。另外，血管緊張素轉移酶抑制劑、鈣離子通道拮抗劑、上腺受體拮抗劑、內皮素-1拈抗劑、他汀類藥物、抗血小板類藥物等藥物作用均存在不同程度的性別差異。②鎮(zhèn)痛藥物。研究顯示，女性具有更低的疼痛閾值。在一般的手術鎮(zhèn)痛中，即使不存在PK方面的差異且手術類型、體重、年齡均作了校正，但女性報道的疼痛強度更高，需要30%以上的嗎啡才能達到同樣的鎮(zhèn)痛效果。③抗抑郁藥物。流行病學研究顯示，在抑郁的流行和表現方面存在相當大的性別差異，表現為女性患有抑郁癥的比例是男性的2倍，且表現出較多的不典型和焦慮癥狀。這與社會活動中女性群體表現出更多的“多愁善感”現象相一致。在抗抑郁藥物的臨床試驗中，某些抗抑郁藥物在女性群體中更有效。④免疫抑制劑。在心臟移植方面，女性發(fā)生排異反應的比例更高。⑤其他。有文獻報道，安慰劑效應也存在性別差異。

2.1.4 不良反應

與男性相比，女性出現藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)的比例高1.5—1.7倍。產生這一現象的原因不是十分清楚，可能與PK、免疫、激素水平的性別差異有關，也可能與女性的合并用藥有關。女性出現嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)的比例也較高。常見與女性相關的ADR有醫(yī)源性QT延長、噻唑烷二酮誘導的骨折、醫(yī)源性系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

2.2 外在因素

在社會活動中，性別差異還表現在飲酒、吸煙、保健品和化妝品使用等方面。據國內文獻統(tǒng)計，在過量飲酒方面，男性是8.4%，女性為0.8%，差異非常明顯；而在吸煙方面，男性為66.0%，女性為3.08%。吸煙和飲酒可能對CYP450酶有誘導作用，如果藥物經過該CYP450酶代謝，則可導致其暴露量降低。另外，女性還存在使用口服避孕藥物以及較多使用保健品的情況，存在額外的藥物相互作用風險。

3 女性參加藥物臨床試驗的情況

反應停事件對孕婦參加藥物試驗提出了警示。因擔心試驗藥物對女性的生育和胎兒發(fā)育帶來影響，在20世紀美國FDA立法中，限制育齡期女性參加藥物臨床試驗，尤其是早期臨床試驗。由于上述原因，臨床試驗多入選較大比例的老年女性，缺少育齡期女性的信息。臨床試驗人群存在代表性不足的問題，影響了對藥物在女性群體中作用的合理判斷以及針對這些人群的藥物開發(fā)。

針對女性在藥物的早期臨床研究中參加比例不高的問題，美國審計署(GAO)對90年代FDA批準的新藥進行了調研，對女性患者參加藥物臨床試驗的情況進行分析，并形成了GAO報告，上報給國會。該報告指出，FDA已經批準藥物的臨床試驗中，60%的項目存在女性代表性不足的問題。另外，缺少對性別因素的分析資料，未考察藥物對女性激素的影響。針對這種情況，FDA在90年代頒布了針對性別研究和評價的指南。指南強調的內容包括：在臨床試驗中，入選的患者應包括兩性人群；對有效性和安全性數據進行性別分析；進行性別之間PK差異的評價；需要時，在女性中進行附加的研究；在育齡期婦女進行臨床研究的注意事項等。除美國外，2000年前后，加拿大、日本、澳大利亞以及歐盟均制定了相應指南，要求在臨床試驗中包括女性群體。

目前，我國還沒有單獨的性別差異研究方面的法規(guī)要求。在我國頒布的生物統(tǒng)計技術指導原則和臨床研究報告的結構和內容技術指導原則中，只是提到需要按照年齡、性別、疾病等列出各亞組的數據，沒有專門針對性別進行統(tǒng)計分析的要求。在提交的統(tǒng)計分析報告中，往往沒有針對性別差異方面的分析數據。

4 藥物開發(fā)過程中對性別影響的考慮和研究策略

4.1 不同藥物開發(fā)階段的考慮

新藥研究是循序漸進的，可以根據研究的進展，分階段評估性別因素的影響。在體外研究中，使用的細胞株，其受體和酶的表達，有時會受到外來性激素的影響，需要關注。在非臨床的動物實驗階段，往往使用來自同一遺傳背景的動物進行試驗。動物除了性別差異外，其他情況均非常類似，應對非臨床實驗研究數據進行分析，了解在研化合物在PD、毒理和PK方面是否可能存在性別差異。在進入臨床階段，無論是早期階段、劑量探索階段還是確證階段，均可以將獲得的結果進行性別差異的分析，確認性別對耐受性、PK、劑量、有效性和安全性方面的影響。在所進行的研究中，需要隨時對這些差異進行匯總分析，確定是否需要針對性別制定區(qū)別化的給藥方案或在說明書中加入特殊說明。

4.2 性別差異的評估方法

在統(tǒng)計分析過程中，性別差異的分析是一個總的統(tǒng)計分析報告中的一部分。一般需要在統(tǒng)計分析計劃中做出規(guī)定。在進行性別差異分析時，需要注意樣本量的大小。如果某一性別的樣本量太小，可能會得出誤導的結果。由于影響因素比較多，一般的統(tǒng)計分析只能區(qū)分出性別之間存在比較大的差異情況。另外，統(tǒng)計結果也無法說明造成性別差異的具體原因。如有效性方面的性別差異，可能是由于暴露量方面的差異所致，也可能是作用靶位方面的性別差異所致。

如前所述，造成兩性對試驗藥物作用的響應差異可以由PK，PD和患者的病生理狀態(tài)方面的差異所致。近年來，人們通過群體藥動學(populationpharInac0kinetics，PPK)和PPK/PD模型來分析說明協(xié)變量的影響，其中也包括性別。有關PPK和PPK/PD的原理可參見文獻。在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中，可以利用稀疏采樣點獲得的稀疏數據，基于非線性混合效應原理，通過PPK，PPK/PD模型估算這些數據的群體典型值和變異，也可以進行個體結果預測。對包括性別在內的不同亞組給藥劑量的合理性進行分析，達到個體化用藥的目的。這種方法可以定量分析性別等因素的影響大小，也有助于找出性別差異的產生原因，確定是PK引起的，還是PD所致。

4.3 出現性別差異時的考慮

如果統(tǒng)計學結果顯示，存在顯著的性別差異，并不意味著也存在具有臨床意義的性別差異。需要針對藥物的作用特點和治療窗的寬窄，做出合理的判斷。只有具有臨床意義的性別差異，才需要給予重點關注，包括給藥方案的調整、說明書的完善。

性別差異的影響很復雜，而且往往和體重有關。如前所述，在出現有統(tǒng)計學意義的性別差異時，需要排除體重差異所致。如果經過體重校準后，性別差異已經變得很小，則所謂的性別差異是不存在的。在進行性別差異的分析時，還要注意入選的受試者的代表性是否足夠。

已經完成的臨床研究很少是專門針對性別影響進行的前瞻性研究，而且性別差異的結果也不是主要的研究終點。目前已知的許多具有性別差異的臨床研究例子中，多數是基于事后分析和meta分析后獲得的結果，其可靠性有限。

在FDA進行的內部項目中，調查了1995-2000年上市的300個新藥。其中，72個新藥通過具有性別差異的CYP3A4代謝；163個藥物進行了PK方面的性別分析；11個藥物在男女之間存在40%以上的PK差異，在說明書中對PK的性別差異進行了闡述，但并未提出需根據性別調整給藥劑量的建議。一個體現性別差異給藥方案的例子是治療失眠的藥物唑吡坦(zolpidem)。2013年，FDA基于仿真研究結果，將女性的一次給藥劑量由10mg降為5mg，以減少藥物的不良反應；男性調整為5或10mg。唑吡坦最早上市時的給藥劑量均為10mg。

4.4 鼓勵女性群體參加臨床試驗

因擔心藥物對生育能力的可能影響，各國對臨床試驗中人選過多女性受試者持謹慎態(tài)度，尤其是在早期臨床試驗中，存在女性參與不足的問題。而對懷孕的婦女，在倫理上被劃為弱勢群體，被嚴格限制進入臨床試驗。女性參與不足，會影響對性別差異影響的判斷，無法了解女性的內源性和外源性激素的變化與藥物療效和安全性之問是否相互影響，也無法將藥物合理地應用到這些群體。另外，如果研究中人選的人群和藥物未來的目標適應證人群不一樣，也會影響對藥物的安全性和有效性的合理評價。我國目前制定的新的人體生物等效性研究指導原則，已經將受試者人群由單一性別人群調整為18歲以上的男性和女性受試者。入選受試者的情況要求與所研究藥物上市時的使用人群情況類似。這樣的研究結果更符合臨床實際，有益于指導臨床用藥。

5 小結

藥物的療效、安全性存在一定的性別差異。性別差異是導致藥物效應出現個體差異的原因之一。在已批準上市的藥物中，由于研究數據有限，且沒有進行統(tǒng)計分析，藥品說明書中大多缺少性別差異信息的描述，沒有是否需要根據性別調整臨床用藥方案的內容。目前，臨床醫(yī)學已經進入精準治療的時代，對于患有同一疾病的不同個體，選擇更有針對性的治療藥物、劑量，旨在達到更為滿意的治療目標。為指導不同性別患者的臨床用藥，確定精準的治療方案，在藥物研發(fā)階段，就需要對藥物是否存在性別差異進行研究、分析和評價。在評價性別差異時，需要從PK，PD和疾病狀態(tài)等幾個方面進行考慮，也要考慮不同性別的體重或器官功能方面的差異以及藥物的安全窗，從而合理判斷性別差異對藥物療效、安全性的影響，以便針對不同性別選擇合理的藥物劑量，保證藥物療效，減少藥物不良反應。

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