藥物依賴性（Dependence）是指藥物長期與機體相互作用，使機體在生理機能、生化過程和/或形態(tài)學發(fā)生特異性、代償性和適應(yīng)性改變的特性，停止用藥可導(dǎo)致機體的不適和/或心理上的渴求。依賴性可分為軀體依賴性和精神依賴性。軀體依賴性主要是機體對長期使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài)，包括耐受性和停藥后的戒斷癥狀。精神依賴性是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用所產(chǎn)生的一種特殊的精神效應(yīng)，表現(xiàn)為對藥物的強烈渴求和強迫性覓藥行為。依賴性傾向可以在動物或人體的藥物研究過程中反映出來。非臨床藥物依賴性研究可為臨床提供藥物依賴性傾向的信息，獲得的非臨床試驗數(shù)據(jù)有利于指導(dǎo)臨床研究和合理用藥，警示濫用傾向。

文章主要結(jié)合藥審中心（CDE）2022年1月頒布的《藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》介紹了依賴性潛力評價分層策略和依賴性潛力早期評估內(nèi)容。

藥物早期依賴性評估策略

依賴性潛力評價分層策略

藥物依賴性潛力評價采取分層評價策略，在不同的藥物開發(fā)階段獲得不同的信息，并基于前期信息所反映的受試物特性，確定下一步的試驗內(nèi)容：

1、確定受試物是否具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）活性非常關(guān)鍵；

2、藥物開發(fā)早期所收集的非臨床數(shù)據(jù)，有助于發(fā)現(xiàn)依賴性潛力的早期指征；

3、進一步的非臨床依賴性實驗；

4、代謝產(chǎn)物是否具有依賴性風險，是否具有CNS活性。該部分試驗通常應(yīng)在大規(guī)模的臨床試驗（如Ⅲ期臨床試驗）前完成。

依賴性潛力早期評估內(nèi)容

受試物是否具有CNS活性是進行非臨床依賴性試驗的前提條件，因此在藥物開發(fā)早期，需綜合相關(guān)信息來評估受試物是否具有CNS活性，對依賴性潛力進行初步評估，主要考慮一下幾個方面：

1、與已知具有依賴性的藥物的化學結(jié)構(gòu)具有相似性；

2、受體-配體結(jié)合試驗顯示受試物可能作用于與依賴性相關(guān)的靶點/位點；

3、藥代動力學提示受試物（和/或其主要代謝產(chǎn)物）可通過血腦屏障而分布于腦組織；

4、藥理學和毒理學試驗中提示的CNS活性或提示依賴性的指征。

一、體外生物學實驗

確定化合物和CNS靶點的生物活性，通常是藥物早期開發(fā)的一部分。（1）確定受試物與已知參與藥物依賴性的靶點/位點的結(jié)合，對具有結(jié)合力的靶點/位點，進一步在細胞水平進行體外功能性試驗，以確定受試物在特定結(jié)合位點是激動劑、拮抗劑、部分激動劑還是混合激動劑-拮抗劑，從這些數(shù)據(jù)中可獲得指示依賴性的第一信號，同時也提供了CNS藥物脫靶的重要信息（2）應(yīng)使用體外試驗進行全面篩選，以確定受試物在腦中的藥理作用位點，讓人們知道化合物具體作用的靶點，都包含了哪些。合理地設(shè)計篩查范圍:足夠的覆蓋，有限的數(shù)量（3）盡管大多數(shù)所測定的靶點/位點并不能直接預(yù)測藥物濫用/依賴性，但是它們可以預(yù)測在與濫用相關(guān)試驗中可能觀察到的某些動物行為和人體不良事件（4）很多CNS藥物在臨床試驗前沒有獲得這些實驗結(jié)果，導(dǎo)致了這些化合物不能順利的進入臨床試驗

二、藥代動力學研究

腦中的相對分布和穿透性，受試物若能透過血腦屏障進入腦，或者代謝產(chǎn)物能進入腦或在腦中形成代謝產(chǎn)物，可能提示受試物是否具有CNS活性。

三、藥理學和毒理學研究

出現(xiàn)提示CNS活性的一般行為學變化。例如：在藥效學試驗中出現(xiàn)的CNS相關(guān)反應(yīng)，重復(fù)給藥毒性試驗中停藥后恢復(fù)期中出現(xiàn)的異常行為或戒斷癥狀。

依賴性潛力早期評估結(jié)果解讀

哪些藥物需要進行依賴性研究

根據(jù)以上原則，對于新藥的研究，為發(fā)現(xiàn)其是否存在潛在的依賴性，以下情形的藥物應(yīng)進行藥物依賴性的試驗：

（1）從監(jiān)管角度看，任何以藥理學和臨床劑量進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（透過血腦屏障）并在其中發(fā)揮作用的藥物都必須接受依賴性評價（2）對于能夠在大腦中發(fā)揮活性作用的大分子（例如治療阿爾茨海默癥的單克隆抗體），也應(yīng)將其列入依賴性評價范圍內(nèi)，包括中藥、天然藥物（3）對于依賴性/濫用潛力評價不只限于對新藥的研究，這些評估可能還包括對原料藥新劑型或者是對已上市藥品出現(xiàn)非預(yù)期不良事件的表征

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