建立了重要基礎研究平臺——中國－安徽出生隊列

在國家“十一五”科技支撐計劃重大項目——孕前和孕期暴露于主要環(huán)境危險因素與重大出生缺陷的病因關聯(lián)研究（2006BAI05A03）支持下，在安徽省6個地市建立了由16 766名孕婦、11 421名單胎活產兒組成的出生隊列，并觀察至出生后的1年，獲得目前我國可能是最為接近真實流行水平的出生缺陷發(fā)生率（46.1/1 000），最高的地市超出70/1 000，遠比目前以醫(yī)院為基礎的出生隊列監(jiān)測結果高（15.3/1000, 2011）。同時，以馬鞍山市5084名孕婦和4 797名活產兒（其中單胎4 669）為基礎建立了馬鞍山兒童發(fā)育隊列，于2012年6月已完成了2～3歲兒童生長發(fā)育、帶養(yǎng)與喂養(yǎng)、心理行為測定等內容。該研究隊列的詳細設計2013年已發(fā)表于國際流行病學雜志（Int J Epidemiol）（IF：9.197）。van Gelder MM等對全球孕婦出生隊列進行綜述后認為中國－安徽出生隊列（The China-Anhui Birth Cohort Study, C-ABCS）是全球17個樣本量超過5000人的出生隊列之一。澳大利亞墨爾本大學學者Richard Saffery發(fā)表在Epigenomics的文章正面引用了我們的工作：“有助于深入理解基因、環(huán)境及隨機變量的相互作用在人類出生前器官組織形成的表觀基因組學中的作用”。該團隊建立了目前世界最大的環(huán)境內分泌干擾物（environmental endocrine disruptors/endocrine disrupting chemicals, EEDs/EDCs）與出生缺陷、兒童智力和行為障礙的關聯(lián)開展隊列研究，對孕期和兒童生命早期的鄰苯二甲酸酯初級、二級代謝、雙酚A、農藥、壬基酚等EDCs的健康危害效應進行前瞻性隊列研究。

我國青少年主要心理行為問題評定關鍵技術與應用研究

我國青少年心理行為研究起步較晚，缺乏敏感、針對性強的評價體系。而研究工具不一致，研究力量分散，也使研究成果不能形成整體優(yōu)勢與合力，極大削弱了研究成效。同時，對于青少年心理行為問題的了解多來源于橫斷面研究，監(jiān)測和隊列設計研究相對缺乏，難以獲得其變化趨勢，不能回答相關因素與青少年心理行為問題的因果聯(lián)系。因此，建立有效、敏感、實證能力強的心理行為評價方法并用于監(jiān)測和隊列隨訪是青少年心理健康促進研究領域的重要課題。

本研究自主研發(fā)中國青少年心理行為問題評價系列技術，包括《青少年亞健康多維評定問卷（量表）》、《中學生生活事件多維評定問卷》、《青少年學校生活滿意度評定問卷》和《青少年手機使用依賴自評問卷》，同時在國內首次引進了美國CDC《青少年健康危害行為監(jiān)測問卷》并推出適合我國國情的簡易版問卷。上述評價技術現已在全國范圍內應用，開展了青少年心理行為問題流行病學調查以及影響因素研究。

基于前期研究的結果，課題組編制了“基于提高心理社會應對能力的預防青少年自殺心理行為訓練技術”，進行了青少年心理行為問題的干預研究，取得了理想的干預效果。此外，課題組在全國首次開展了多中心“青少年心理行為問題隨訪研究”、“青少年心理健康與行為監(jiān)測研究”，開創(chuàng)了我國青少年心理健康研究全國大協(xié)作的良好局面，為明確現階段我國青少年面臨的主要心理行為問題、變化趨勢、發(fā)生發(fā)展規(guī)律及預測因素構建了研究平臺。

課題組以青春發(fā)動時相提前為切入點，建立了我國首個“兒童青少年發(fā)育與健康隊列”。課題組與武漢、鄭州、沈陽、上海、重慶、昆明及廣州等地的8家單位合作，成立了“中國青春發(fā)動研究協(xié)作組”，獲得了3萬余名學生的基線資料，制訂了我國青少年青春發(fā)動時相的評定標準。以此為契機，建立了我國首個“兒童青少年發(fā)育與健康隊列”，為系統(tǒng)了解發(fā)育對心理行為問題的影響提供了基礎。

根據學生心理發(fā)展特點和身心發(fā)育的規(guī)律，結合人群研究的結果，課題組制定了不同學習階段《學生心理健康教育指南》（GB/T 29433-2012），國家標準化委員會和衛(wèi)生部已頒布實施，首次規(guī)范了學生心理健康教育工作。

在人群研究的基礎上，本項目深入開展了青少年心理行為問題的神經生物學機制研究。系統(tǒng)分析了有氧運動對肥胖青少年心理健康促進作用的相關腦機制—腦執(zhí)行控制功能改善，并嘗試從腦風險決策功能和痛覺加工功能的角度探索青少年相關心理行為問題的神經生物學基礎。

課題成果在推廣應用方面做了很多有益地探索。一是團結全國的兒少衛(wèi)生/學校衛(wèi)生的力量，開展協(xié)作研究；二是在全國開展青少年心理健康與行為監(jiān)測示范點，并逐步擴大試點城市，推動地區(qū)乃至全國青少年心理行為問題基礎數據的建立和干預研究方案的制定；三是所有量表（問卷）均免費提供給需要開展研究的地區(qū)和個人，促進了多地區(qū)自發(fā)應用，幫助了一批研究者從事青少年心理衛(wèi)生研究。取得了良好的社會效益。

在該研究方向，本實驗室相繼獲得包括國家863計劃課題1項、國家自然科學基金青年基金5項、面上項目4項；共培養(yǎng)博士生1名、碩士生14名。發(fā)表國內核心期刊論文114篇，SCI期刊論文17篇。主辦全國性學術會議2次，參加國內學術會議交流18次，大會發(fā)言6次。

2014年，上述系列研究成果相繼獲獎：我國青少年主要心理行為問題評定關鍵技術與應用研究——安徽省科技進步獎二等獎；青少年亞健康多維評定方法的建立與應用——中華預防醫(yī)學會科學技術獎二等獎。

“提出并證實極體移植可有效阻斷線粒體遺傳病的傳遞”——2014年度中國科學十大進展

卵母細胞中的線粒體DNA發(fā)生突變可引起母系家族性疾病，即遺傳性線粒體疾病。研究數據顯示全球每200名嬰兒中，就有一人會受到母親線粒體基因影響，每6500名嬰兒中便有一名因母親線粒體基因缺陷患上嚴重疾病。線粒體遺傳病臨床表型嚴重，往往累及多個系統(tǒng)，并且無法治愈，因而建議線粒體疾病女性放棄生育。線粒體捐贈技術的誕生為這些女性帶來了獲得健康子代的希望。自2005年到2014年期間，科學家利用小鼠、靈長類動物模型以及胚胎干細胞模型進行了基于生殖細胞基因組置換的線粒體置換研究，先后誕生了原核移植、、母源性紡錘體－染色體復合物移植、第一極體移植、第二極體移植四種線粒體捐贈技術。由本課題組于2014年6月發(fā)明的極體基因組移植技術的問世，促使了線粒體捐贈技術的完善和成熟，引起了社會各界與國際同行的廣泛關注和高度評價。

但動物實驗所獲得的數據和結果尚不足以支持將這項技術向人體應用的轉化。因此，英國政府于2015年2月4日通過了線粒體捐贈技術的臨床應用草案。雖然英國率先立法通過了線粒體置換技術用于人類，但是仍有專家擔心此種治療線粒體疾病的方法在技術上可能仍存在安全性問題。目前，幾乎所有公開發(fā)表的數據都是基于動物模型研究，有專家認為動物實驗所獲得的數據和結果尚不足以支持將該項技術轉化應用于臨床患者的治療。他們擔心在人體內導入新的線粒體勢必會讓線粒體基因一代代傳下去，雖然的研究尚未發(fā)現異源線粒體基因與細胞核基因不相容的問題，但是我們無法預測數十年甚至更長的時間以后是否會出現類似風險。因此在線粒體置換技術最終應用于臨床前仍需先進行人類試驗。幸運的是人類胚胎干細胞可以使我們無需十年或更長的時間即可獲得這項技術向人體應用轉化的安全性、有效性數據。本課題組在繼小鼠上的研究工作發(fā)表后，又在人類卵子上開展了這四種線粒體捐贈技術獲得的胚胎及其衍生的胚胎干細胞為研究模型的比較。

2014年，上述階段性系列研究成果發(fā)表在國際頂級學術期刊Cell上，并獲得科技部基礎研究管理中心頒發(fā)的2014年度中國科學十大進展獎。

發(fā)育不同階段（出生前、哺乳期、青春期和成年期）暴露于幾種代表性環(huán)境化學物（鎘、鉛、氰戊菊酯、氯氰菊酯、雙酚A和丙烯腈）引起的男（雄）性生殖毒性和內分泌干擾效應

不良妊娠結局是亟待解決的重大科學問題。孕期環(huán)境有害因素暴露和重要營養(yǎng)素缺乏是不良妊娠結局的重要原因。本實驗室深入研究了重要環(huán)境有害因素（如：重金屬、內分泌干擾化學物、細菌脂多糖）暴露和重要營養(yǎng)素缺乏（維生素D、葉酸和鋅）對生殖與發(fā)育的損害作用，揭示了細胞內應激（氧化應激、內質網應激、缺氧應激和遺傳毒應激）介導的炎癥在不同因素誘發(fā)生殖與發(fā)育損害過程中的作用機制，驗證了孕期維生素D或葉酸補充等措施對炎癥相關胎兒發(fā)育損害的預防保護效應。研究得出如下新發(fā)現：

孕期環(huán)境有害因素暴露對胎兒發(fā)育有損害作用和遠期效應。課題組系統(tǒng)研究了宮內暴露細菌脂多糖和環(huán)境有害因素誘發(fā)胎兒死亡、生長發(fā)育受限和致畸作用的分子機制，探討了孕期暴露細菌脂多糖和環(huán)境有害因素對仔代內分泌代謝、神經和行為發(fā)育及雄性生殖發(fā)育的長期損害和機制，探討了孕期暴露細菌脂多糖和環(huán)境有害因素下調胎鼠肝臟代謝酶基因表達的分子機制，初步闡明了Toll 樣受體信號通路下游分子活性氧、前列腺素、一氧化氮和炎性細胞因子在細菌脂多糖致畸和胎兒生長受限中的不同作用，初步闡明了胎盤細胞應激反應（氧化應激、內質網應激和缺氧應激）在細菌脂多糖和環(huán)境有害因素誘發(fā)胎盤結構和功能損害過程的作用和機制，孕期補充奧貝膽酸和羅格列酮對炎癥介導的胎兒生長受限和胎盤結構與功能損害的保護效應。

重要營養(yǎng)素缺乏（維生素D、葉酸和鋅）與胎兒生長受限相關。重要營養(yǎng)素缺乏（維生素D和鋅）與早產和胎兒生長受限相關，孕期維生素D缺乏對小鼠胎盤和胎鼠發(fā)育有損害作用，孕期補充維生素D3、葉酸和鋅對炎癥介導的胎兒生長受限和神經管畸形的保護效應及其部分機制。

這些研究發(fā)現對更全面和深入認識孕期環(huán)境有害因素暴露和重要營養(yǎng)素缺乏在不良妊娠結局中的作用有重要意義。本實驗室的部分研究成果在Sci Rep、J Immunol、Endocrinology、Mol Cell Endocrinol、J Nutr、Toxicol Sci、Reprod Toxicol、Environ Pollut、PLoS One和Toxicology Letters等重要學術期刊發(fā)表SCI論文18篇。代表性論文被Journal Of Hepatology、Endocrinology 、Science Of The Total Environment、American Journal Of Clinical Nutrition、American Journal Of Perinatology、Environmental Research、Toxicology And Applied Pharmacology、International Journal Of Molecular Sciences、 Journal Of Immunology、Scientific Reports、Nutrients、Environmental Pollution、European Journal Of Immunology、Molecular And Cellular Endocrinology 、British Journal Of Nutrition、 Biology Of Reproduction和Toxicological Sciences等一流SCI源期刊累計引用六十余篇次。

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