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導讀  

益生菌是一類通過攝入足夠量后對宿主健康有益的活性微生物。在益生菌能對胃腸功能產(chǎn)生有利影響的普遍共識下，現(xiàn)很多新的研究還發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群落的改變，也能對機體產(chǎn)生廣泛的影響。腸道微生物群可以影響包括免疫、內(nèi)分泌、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）在內(nèi)的多個腸外系統(tǒng)，其中，人們對腸道微生物可能通過“微生物-腸-腦軸”影響CNS相關(guān)功能的作用愈發(fā)重視。日益增多的證據(jù)顯示，益生菌對一些CNS相關(guān)疾病有潛在的治療價值，例如焦慮、抑郁、自閉癥和帕金森病，但益生菌的治療效應(yīng)很可能存在一些性別差異，且腸道微生物的形成和調(diào)控也都因為男女激素水平差異而有所不同。益生菌可影響腸道微生物參與調(diào)控宿主多種生物過程的能力，包括神經(jīng)遞質(zhì)活性的改變、迷走神經(jīng)傳遞能力的調(diào)節(jié)、神經(jīng)活性代謝物和炎癥反應(yīng)介質(zhì)的產(chǎn)生，其中一些益生菌可能通過與宿主性激素（如雌激素）相互作用，而對其應(yīng)激反應(yīng)和認知狀況產(chǎn)生影響，這就增加了益生菌的生物作用具有性別差異的可能性，這種差異還影響益生菌對內(nèi)分泌和CNS的影響。在這篇綜述中，我們旨在描述益生菌在微生物-腸-腦軸相關(guān)功能障礙中的作用和應(yīng)用。此外，我們還將在性別和年齡差異的背景下探討益生菌的概念和分類，以及如何通過臨床和飲食的干預(yù)來恢復腸道微生物的組成來影響健康結(jié)局。我們還評估了這些新發(fā)現(xiàn)可以如何指導益生菌研究的工業(yè)前景，以及發(fā)現(xiàn)和發(fā)展更新、更個體化和更特異性的益生菌治療劑。

論文ID

原名：Probiotics: Potential novel therapeutics for microbiota-gut-brain axis dysfunction across gender and lifespan

譯名：益生菌：針對不同性別和年齡的微生物-腸-腦軸功能障礙的潛在新療法 

期刊：Pharmacology & Therapeutics

IF：12.31

發(fā)表時間：2021.9.4

通訊作者：Jeremy D Bartos

通訊作者單位：美國MeriCal公司

DOI號：10.1016/j.pharmthera.2021.107978

綜述目錄

1 前言   2 益生菌和CNS功能   3 生命周期中的性別差異          3.1 早期生命中的微生物-腸-腦軸  

   3.1.1 自閉癥（ASD）

   3.1.2 注意缺陷/多動障礙（ADHD）

   3.1.3 早發(fā)性精神分裂癥（EOS）

3.2 青春期和成年期的微生物-腸-腦軸

   3.2.1 重度抑郁癥（MDD）

   3.2.2 廣泛性焦慮障礙（GAD）

   3.2.3 神經(jīng)厭食癥（AN）

   3.2.4 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）

3.3 晚期生命中的微生物-腸-腦軸

   3.3.1 阿爾茲海默癥（AD）

   3.3.2 帕金森?。≒D）

4.新一代益生菌：治療的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展   5.未來展望：挑戰(zhàn)和機遇   6.結(jié)論  

主要內(nèi)容

1. 前言

人體的腸道微生物群是由細菌、病毒、原生動物和真菌組成的復雜微生物群落，在人體的穩(wěn)態(tài)下，其作用包括啟動宿主固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)、驅(qū)動新陳代謝、維持腸道黏膜完整、促進腸道蠕動、產(chǎn)生維生素、調(diào)節(jié)激素水平和促進神經(jīng)發(fā)育健康等功能，而微生物群的組成既具有位點特異性，又受遺傳、環(huán)境和健康等因素的影響。年齡、性別、種族、飲食和生活方式都是影響腸道微生物群數(shù)量和多樣性的重要因素。在過去的二十年里，與微生物群相關(guān)的研究如雨后春筍般地快速發(fā)展，研究興趣也從腸道生理對健康的作用，發(fā)展到腸道外器官和系統(tǒng)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。由于大腦和腸道保持著恒定的雙向生物學信息傳遞關(guān)系（圖1），現(xiàn)在，人們普遍也認為宿主與微生物-腸-腦軸相關(guān)菌群間的關(guān)系是影響微生物種群的關(guān)鍵因素。腸道微生物群的動態(tài)特性，使其對外界輸入高度敏感，眾多動物和臨床研究表明，腸道微生物群的不平衡或生態(tài)失調(diào)可能會影響大腦的健康，反之亦然（圖1），因此，腸道微生物群被認為是可通過飲食治療和干預(yù)疾病的潛在途徑。解決腸道菌群失調(diào)的一個有效方法是添加益生菌，糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）和世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為：適量給予后，有益于宿主健康的微生物活菌株。益生菌可以改變腸道微生物群的數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道生態(tài)系統(tǒng)的功能，對消化、免疫和CNS的健康具有重要意義（圖1）。在細胞水平上研究益生菌的作用方式，以及探索其如何參與調(diào)控有利的生物學結(jié)局，是目前及未來的研究都具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。我們在PubMed上使用 ‘probiotics’ 一詞進行搜索（于2021年1月進行），共顯示了32750個結(jié)果，其增長速度從20世紀90年代初的年增加不到10個研究，到2020年的年平均增加6327個研究。同樣，在clintrials.gov上用同樣的詞進行搜索（2020年9月24日），則顯示了1537個結(jié)果，其中524個結(jié)果與工業(yè)生產(chǎn)有關(guān)，且在結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)，益生菌在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的研究也越來越多。

圖1.  微生物-腸-腦軸：假定的雙向通信途徑及益生菌的潛在調(diào)控途徑。這張示意圖說明了腸道和大腦通過神經(jīng)元和各系統(tǒng)的途徑保持著持續(xù)的聯(lián)系，越來越多的人意識到，這些通信途徑可能受到宿主腸道內(nèi)微生物群落狀態(tài)的影響，這些微生物群落被稱為微生物-腸-腦軸。人們?nèi)諠u意識到，保持腸道內(nèi)菌群數(shù)量和多樣性的平衡，對腸道和大腦的健康同樣重要。微生物的組成和健康是由遺傳和環(huán)境因素（包括疾病的風險因素）決定的，假設(shè)腸道微生物群向不健康狀態(tài)轉(zhuǎn)變（例如微生物多樣性的破壞，致病微生物的增加），會對胃腸道的功能產(chǎn)生消極影響，這可能通過微生物-腸-腦軸，進而出現(xiàn)腦功能障礙（例如炎癥和神經(jīng)元損傷）的風險。多種生物系統(tǒng)和通路被認為是微生物-腸-腦軸交流的媒介，目前有證據(jù)表明，內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)，以及神經(jīng)元（例如ENS和迷走神經(jīng)）代謝物（如SCFAs）參與微生物-腸-腦軸的調(diào)控機制。益生菌已被證明可通過改變腸道中微生物的數(shù)量和多樣性來影響微生物-腸-腦軸，因此，其可能代表了一種針對胃腸道和腦功能障礙的潛在治療方式。SCFAs：短鏈脂肪酸；GI：胃腸道；ENS：腸神經(jīng)系統(tǒng)；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)。  

人們猜測腸道微生物群的變化在不同年齡出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮了作用，如年幼時的自閉癥和注意力缺陷多動障礙（ADHD）、成年時期的多發(fā)性硬化癥(MS) 和重度抑郁癥 (MDD) 和老年期的阿爾茲海默癥（AD）和帕金森?。≒D）。這種特定年齡的微生物群變化，進一步表明了腸道微生物群會對大腦健康和生理功能產(chǎn)生影響。此外，近期有證據(jù)表明，神經(jīng)相關(guān)性疾病在男女中的患病率各不相同，這可能是由于腸道微生物相關(guān)的性別差異導致的，指出了微生物的生物調(diào)節(jié)作用具有性別差異性。

腸道內(nèi)微生物數(shù)量遠遠多于人體細胞總數(shù)，而男性和女性的細菌細胞與人類細胞的比例還存在差異，男性的比例約為1.3:1（38×1012和30×1012），而女性的比例約為2.2:1（44×1012和21×1012），這類結(jié)果支撐了腸道微生物群存在性別差異的推測，而這種差異會導致CNS功能和行為結(jié)局的不同。探究微生物-腸-腦軸在健康和疾病中的作用，以及闡明益生菌對神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的潛在治療價值，都是未來研究中非常吸引人的領(lǐng)域，且這類研究的數(shù)量有望在未來繼續(xù)增長。再加上男性和女性在不同生命階段的精神障礙性疾病的發(fā)病率具有差異，似乎有必要去更好地理解性別和年齡在疾病調(diào)控中的作用，因為它們與利用益生菌治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的效果有關(guān)。

本文綜述了益生菌是如何通過對腸道微生物的調(diào)節(jié)而在生命周期中支持腦功能治療的。我們描述了腸道微生物影響大腦健康的藥理學和生理學現(xiàn)狀，以及益生菌在CNS相關(guān)疾病中使用受限的挑戰(zhàn)。本綜述的重點是將目前關(guān)于腸道微生物研究的文獻與新型益生菌發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的最新技術(shù)相協(xié)調(diào)，以便為益生菌治療CNS相關(guān)疾病的潛力提供新的見解。

2. 益生菌和CNS功能

益生菌的定義為：在適量攝入后，能對精神調(diào)節(jié)產(chǎn)生積極的作用，并有益于CNS相關(guān)疾病。在一項具有里程碑意義的研究中，Sudo表明了在無菌環(huán)境中生長的小鼠（即無菌小鼠），與對照小鼠相比，表現(xiàn)出了明顯的應(yīng)激性生理反應(yīng)，而給予益生菌治療后，過度的應(yīng)激反應(yīng)有所逆轉(zhuǎn)，這是最初證明了腸道微生物和益生菌對微生物-腸-腦軸有調(diào)節(jié)作用的研究之一。從那之后，越來越多的動物和臨床研究表明，益生菌可作為整體治療策略的一部分，有效地治療壓力/情緒相關(guān)等神經(jīng)類疾病，包括了對心理壓力、焦慮、情緒和認知的積極影響。然而，這些研究使用的益生菌種類極其有限，其中使用最多的是革蘭氏陽性雙歧桿菌（Bifidobacterium）和乳酸桿菌（Lactobacillus）。

益生菌可通過一些相關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)直接和/或間接地影響大腦功能 (圖1)，其中包括內(nèi)分泌、副交感神經(jīng)和免疫系統(tǒng)。雖然益生菌作用的確切分子途徑或機制有待完全闡明，但目前的證據(jù)表明，它與代謝性代謝物（如短鏈脂肪酸）、炎癥介質(zhì)（如細胞因子）和一些神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

腸道微生物可通過膳食性氨基酸的代謝，產(chǎn)生或調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平，如γ-氨基丁酸 (GABA)、血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿和組胺等，如表1所示。此外，多種研究表明，神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和釋放在人源性細胞和嚙齒動物模型中都表現(xiàn)出性別差異（表1）。例如，已知乳酸桿菌和雙歧桿菌在女性中產(chǎn)生GABA和血清素的現(xiàn)象比男性更普遍，Yuan等還報道過這種性別差異在青春期前更為明顯。GABA是哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠抑制成熟大腦的活動和功能，雖然這些神經(jīng)遞質(zhì)在正常情況下不能穿過血腦屏障，但GABA能系統(tǒng)的改變與精神類疾病有關(guān)，比如可在精神分裂癥和抑郁癥的病理生理學中觀察到GABA的改變。另一方面，血清素是CNS中幾種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)之一，而這種分子的90%是在腸道內(nèi)合成的，血清素水平與情緒、食欲和睡眠密切相關(guān)，其表達失調(diào)會引發(fā)焦慮和抑郁的產(chǎn)生。值得注意的是，其他腸道微生物，如念珠菌（Candida）、鏈球菌（Streptococcus）、大腸桿菌（Escherichia）和腸球菌（Enterococcus）也能產(chǎn)生血清素。多巴胺是由芽孢桿菌（Bacillus）和Hafnia spp（最近被研究的一種潛在的益生菌）產(chǎn)生，多巴胺是另一種關(guān)鍵的神經(jīng)調(diào)節(jié)遞質(zhì)，也是其它兒茶酚胺（去甲腎上腺素和腎上腺素）的前體，該物質(zhì)與動機性行為密切相關(guān)。與去甲腎上腺素一樣，因其在警覺性、記憶、學習和注意力等認知功能中的作用而聞名。乳酸桿菌等腸道微生物可以產(chǎn)生的另一種神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿，該物質(zhì)在學習、記憶和運動功能中起著關(guān)鍵性作用。乙酰膽堿也是認知相關(guān)障礙性疾病的分子治療靶點，如阿爾茲海默癥。男性和女性腸道微生物群的差異以及年齡相關(guān)的變化可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)活性代謝物豐度的差異，這可能影響神經(jīng)遞質(zhì)回路的功能和治療CNS相關(guān)疾病的有效性。然而，目前相關(guān)的研究更多的是關(guān)聯(lián)性或相關(guān)性而非結(jié)論性，需要進一步的直接證據(jù)來闡明微生物產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)傳遞中的作用。

表1. 健康人群中產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)微生物的性別相關(guān)患病率。

腸道生物信息可通過迷走神經(jīng)中的神經(jīng)元刺突序列傳入大腦，而沿著微生物-腸-腦軸的另一種傳遞方式可能涉及副交感神經(jīng)系統(tǒng)。臨床前研究表明，迷走神經(jīng)通過去除鼠李糖乳桿菌介導的迷走神經(jīng)作用，來建立腸道微生物間神經(jīng)通訊的重要途徑。此外，作為管腔內(nèi)容物傳感器的腸分泌細胞，最近對其形態(tài)研究表明，這些細胞和迷走傳入神經(jīng)元之間存在復雜的相互作用，這類構(gòu)建突觸的腸道細胞被稱為“神經(jīng)莢”。這些“神經(jīng)莢”能幫助腸內(nèi)分泌細胞直接與包括迷走神經(jīng)在內(nèi)的腸神經(jīng)溝通，以實現(xiàn)快速的神經(jīng)傳遞。然而，也有證據(jù)表明，在先天性焦慮的BALB/c雄性小鼠中，迷走神經(jīng)切斷術(shù)不會破壞乳酸桿菌相對增多的抗焦慮作用，這表明迷走神經(jīng)可能只是腸道微生物影響大腦的機制之一。盡管還需要進一步的驗證性研究，但微生物對胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響很可能是通過迷走神經(jīng)張力的調(diào)節(jié)來實現(xiàn)的，至少部分是通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)張力來傳遞的，而“神經(jīng)莢”在其中起著關(guān)鍵的信號傳遞作用，另外，迷走傳入神經(jīng)上的GABA、血清素和多巴胺受體也支持了這種可能性。

除了益生菌作用模式的神經(jīng)遞質(zhì)假說外，還可能存在其它一些更直接的途徑，如內(nèi)分泌（如皮質(zhì)醇）、免疫（如細胞因子）和代謝（如SCFA）途徑，腸道微生物可能通過這些途徑改變大腦活動和功能。人類生理應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)方式之一是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸），與自主神經(jīng)系統(tǒng)一起，HPA軸對來自內(nèi)部和外部的應(yīng)激反應(yīng)均作調(diào)節(jié)。HPA軸的激活需要一連串內(nèi)分泌系統(tǒng)的信號，包括下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的增加以及垂體促腎上腺素皮質(zhì)激素（ACTH）的增加，進而反過來觸發(fā)腎上腺皮質(zhì)醇的產(chǎn)生增多。皮質(zhì)醇在身體的應(yīng)激條件下，做好了“戰(zhàn)或逃”的準備，它可以通過抑制細胞因子的產(chǎn)生來提高血糖水平并抑制免疫功能。皮質(zhì)醇濃度的劇增屬于一種急性反應(yīng)，這有助于機體應(yīng)對應(yīng)激源，而這個調(diào)節(jié)還是由負反饋循環(huán)維持的。HPA軸的失調(diào)在許多CNS相關(guān)的疾病中都能發(fā)生，并可能破壞反饋回路，從而導致皮質(zhì)醇持續(xù)增加。也有跡象表明，由于腸道屏障的通透性增加和微生物驅(qū)動的促炎狀態(tài)，HPA軸也可以被腸道微生物激活。腸道內(nèi)產(chǎn)生的細胞因子還可以進入血液，再通過不同的神經(jīng)元投射和細胞外途徑，通過血腦屏障對腦區(qū)產(chǎn)生影響。通過這一機制，白細胞介素1（IL-1）和IL-6等細胞因子可通過激活HPA軸而導致皮質(zhì)醇釋放增加，這也是激活應(yīng)激系統(tǒng)最有效的手段之一。

腸道微生物可將難以消化的碳水化合物纖維轉(zhuǎn)化為SCFAs，這一作用正在成為影響CNS功能的潛在候選機制。目前被廣泛研究的SCFAs包括乙酸、丁酸和丙酸，它們也是腸道內(nèi)含量最多的代謝物。這些分子不僅可以局部作用于腸道上皮已支持其功能，也可以誘導激素和神經(jīng)肽的產(chǎn)生，如腸內(nèi)內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）。此外，SCFAs也是一種表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，它可以作為組蛋白去乙?；敢种苿?，參與學習和記憶功能的調(diào)節(jié)。有一些證據(jù)表明，觀察到放射性標記的SCFAs進入到腦組織，從而提高了其直接影響CNS功能的可能性，然而，這種可能性還需要進一步的研究加以闡述。另外，通過迷走神經(jīng)間接作用的方式也可能參與了CNS功能的調(diào)節(jié)，已表明，通過給麻醉大鼠給予丁酸鈉，可影響迷走神經(jīng)的活動。此外，SCFAs和其他腸道微生物產(chǎn)生的代謝物，還可能通過改變宿主的一般代謝和心血管功能來影響CNS的功能。

盡管臨床前研究明確表明，腸道微生物是調(diào)節(jié)CNS發(fā)育和功能，以及嚙齒動物行為的因素之一，但將腸道微生物與人類疾病因果關(guān)系進行轉(zhuǎn)化仍具有挑戰(zhàn)性。益生菌給藥研究為雙歧桿菌和/或乳酸桿菌能在病理和非病理條件下緩解壓力、焦慮和/或抑郁樣行為的假設(shè)提供了證據(jù)（表2），然而，由于飲食、環(huán)境和抗生素攝入等因素的影響，導致這類研究在設(shè)計和實施干預(yù)方面承受巨大的挑戰(zhàn)。在此類臨床研究中還常常被忽視的另一個混雜因素則是性別差異，這種兩性雙態(tài)微生物的術(shù)語則叫作“微生物-性別組”。然而，如表2a所示，大多數(shù)包括男性和女性受試者的研究并沒有分別報告兩性數(shù)據(jù)，表2a展示了36項給予益生菌治療成人受試者（包括男性和女性）的臨床研究，其中12項評估了多菌株益生菌干預(yù)的效果，這些研究中除了一項之外，所有研究都報告了性別之間的類似影響。Tran等人報道稱，給予益生菌治療后，女性參與者的焦慮顯著減少，而男性參與者的自主焦慮顯著減少，另外兩項針對女性參與者的研究都只報道了針對應(yīng)激反應(yīng)的改善效果，其中11項研究評估了單菌株益生菌干預(yù)的效果。最常用來評估這些影響的菌屬是乳酸菌，這些報告表明，乳酸菌攝入能有效改善情緒、減少焦慮，并調(diào)節(jié)應(yīng)激狀態(tài)下的情緒反應(yīng)。一些研究還報道了受試者的皮質(zhì)醇水平較低，進一步支持了HPA軸參與調(diào)節(jié)益生菌影響CNS的作用。

另一方面，尚缺乏益生菌在早期生命階段對微生物-腸-腦軸影響的臨床研究證據(jù)，特別是涉及到性別對比的研究，另外，從幼年到成年，益生菌/益生元的干預(yù)對大腦健康影響的動態(tài)化研究也比較少見。與成年人一樣，大多數(shù)研究益生菌干預(yù)對兒童健康的影響也沒有列出性別相關(guān)差異。如表2b所示，共有10項研究評估了益生菌對兒童和嬰兒的干預(yù)效果，其中只有一項研究評估了在男性中的效果，其它研究均包括了男性和女性受試者，但沒有報告性別導致的差異，因此，未來在探究給予益生菌對CNS功能影響的研究中，性別導致的差異研究有待大量開展。

  表2 益生菌對人類大腦功能和行為的影響。  a) 益生菌治療對成人受試者有影響的研究  ；

表2 益生菌對人類大腦功能和行為的影響。b) 益生菌治療對  18歲以下  受試者有影響的研究

3. 生命周期中的性別差異

臨床和動物研究表明了腸道微生物在精神健康和相關(guān)疾病中的作用，且在男性和女性中觀察到具體的性別差異，在生命周期的關(guān)鍵變化時期，這種差異還變得更加明顯。如今，大量新興文獻指出，腸道微生物的定植模式會在關(guān)鍵發(fā)育時期發(fā)生改變，這可能會抑制腸道與大腦相互作用所必需的信號通路的建立，從而增加精神疾病發(fā)生的風險。

3.1 早期生命階段的微生物-腸-腦軸

在出生后早期階段，人體大腦迅速發(fā)育，此時腸道微生物多樣性較低，以變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）占主導。隨著時間的推移，厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）占主導地位，微生物群也變得更加多樣化。也有證據(jù)表明，足月時經(jīng)陰道分娩的嬰兒，其微生物群落發(fā)育最佳，相比之下，經(jīng)剖腹產(chǎn)分娩的早產(chǎn)兒和/或母乳喂養(yǎng)困難的早產(chǎn)兒，其腸道微生物與足月嬰兒明顯不同。此外，由于胃酸分泌不足和需要更有規(guī)律的喂養(yǎng)，早產(chǎn)兒的腸道發(fā)育也會受到影響，由于這些情況的發(fā)生，與足月嬰兒相比，早產(chǎn)或非經(jīng)陰道出生的嬰兒，其胃腸道內(nèi)潛在致病菌的發(fā)生率增加，微生物多樣性降低。

眾所周知，早期的創(chuàng)傷對男性和女性的影響不同，Rincel等人在研究早期創(chuàng)傷小鼠模型中的性別差異報告中指出，創(chuàng)傷會導致男性后代的社會性能力發(fā)生障礙，在女性后代中則表現(xiàn)為焦慮增加。該研究還表明，早期創(chuàng)傷對腸道微生物組成的影響在性別上有所不同，其中男性受影響最大?？傮w說來，來自毛螺菌科（Lachnospiraceae）、雙歧桿菌科和擬桿菌科的細菌僅在男性中減少，只有乳酸菌在兩性中均會受到影響。早期創(chuàng)傷對乳酸菌的影響存在明顯的性別差異，男性的乳酸菌含量增加，而女性的乳酸菌含量減少。

正如Jagger等人在最近的一篇綜述中所述，在一些精神和神經(jīng)類疾病中，男性和女性的患病率有所差異。尤其值得注意的是，男性ASD的患病率更高，其特征是社交和認知障礙，而女性焦慮癥的患病率更高，其特征與HPA軸相關(guān)的生物標志物（如皮質(zhì)醇）的增加有關(guān)。具體說來，情緒障礙，如焦慮、抑郁、神經(jīng)性厭食癥（AN）、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）在女性中更普遍，而男性更有可能遭受神經(jīng)和特殊發(fā)育疾病，如ASD、ADHD、早發(fā)性精神分裂癥（EOS），以及晚年的PD和AD。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)強調(diào)了檢測腸道微生物群性別差異的必要性和重要性，這些差異從生命早期開始，一直持續(xù)到成年。此外，年齡和性別特異性免疫敏感度可能參與影響男性的早發(fā)性神經(jīng)發(fā)育障礙和女性在晚年的神經(jīng)精神障礙。

3.1.1 自閉癥譜系障礙（ASD）

在美國，ASD的兒童發(fā)病率約為1%，且男性高于女性。美國疾病控制中心（CDC）的數(shù)據(jù)估計，2016年ASD患病率的男性/女性比例約為4:1。這些數(shù)據(jù)與之前對32項流行病學研究的meta分析結(jié)果一致，該meta分析表明，ASD的男性/女性的平均患病率為4.3:1。ASD障礙的主要特征是社交和互動障礙，目前，該病的主要治療手段是限制刻板重復行為和對相關(guān)行為進行干預(yù)。有種假設(shè)認為，與女性相比，男性發(fā)生ASD的幾率升高可能與雌激素的神經(jīng)保護特性有關(guān)，盡管這種保護的確切機制尚不清楚。雌激素有可能有助于降低女性ASD發(fā)病率的一個潛在機制是通過調(diào)節(jié)腸道微生物群落，例如，血清雌二醇水平較高的女性，其腸道微生物多樣性水平較高，此外，血清雌二醇水平較高的個體表現(xiàn)出高水平的擬桿菌門和低水平的厚壁菌門。同樣，與健康對照組相比，ASD患兒具有更高豐度的擬桿菌門和較低水平的厚壁菌門和雙歧桿菌。值得注意的是，一些ASD患者的飲食受到限制，可能會導致微生物發(fā)生改變。

免疫系統(tǒng)的健康和發(fā)育與腸道、微生物及其共生細菌密切相關(guān)。已知免疫細胞上有對“危險”信號作出反應(yīng)的受體（例如細菌細胞壁基序），免疫細胞和腸道細菌必須形成一種平衡的關(guān)系，是免疫系統(tǒng)和正常的腸道內(nèi)細菌環(huán)境共存，而不受外周炎癥過程的干擾。有些疾病是由免疫反應(yīng)失調(diào)引起的，其中包括自身免疫性疾病，這種狀況在女性中少見。為了支持這個觀點，有證據(jù)顯示，早期在男性中發(fā)生的感染主要為小膠質(zhì)細胞的激活（可能通過脂多糖誘發(fā)的TLR4或其他模式識別受體的激活），而晚年的免疫挑戰(zhàn)會加劇促炎反應(yīng)而提高神經(jīng)元變性以及認知功能受損的風險，這些影響似乎并不適用于女性。

有臨床前試驗證據(jù)表明，給予脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）這樣的菌株可以改善母系免疫激活小鼠模型中的自閉樣行為。在人體研究中，已經(jīng)表明植物乳桿菌PS128可以積極影響男性患兒的ASD癥狀，這可能是通過抑制LPS誘導的促炎細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，這進一步支持了免疫系統(tǒng)是微生物-腸-腦軸的關(guān)鍵組成部分。此外，同樣的研究表明，這種治療效果在年齡較小的兒童（7-12歲）中強于年齡較大的兒童（13-15歲），表明了干預(yù)效果具有年齡差異。該研究還表明，這些影響是通過血清中皮質(zhì)醇和IL-6水平的降低和前額葉皮層中多巴胺水平的增加介導的，說明了微生物-腸-免疫-神經(jīng)遞質(zhì)之間具有復雜的相互作用。

3.1.2 注意力缺陷/多動障礙（ADHD） ADHD是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，兒童患病率約為5%，其特征是注意力高度不集中和/或多動和沖動控制缺陷。通常采用興奮劑或非興奮劑藥物對ADHD進行治療，以及針對與多巴胺、去甲腎上腺素和/或血清素神經(jīng)傳遞相關(guān)的特定系統(tǒng)進行干預(yù)。最近的研究表明，飲食干預(yù)也可以影響ADHD，有人認為，由于腸道微生物對飲食的變化反應(yīng)迅速，攝入益生菌這類干預(yù)手段可能為ADHD患兒提供一個新的治療選擇。 一項長追蹤的研究進一步表明，在男性嬰兒出生的前6個月給他們喂食鼠李糖乳桿菌GG能有效減少ADHD的發(fā)生，表明雙歧桿菌種類的低水平與ADHD或阿斯伯格綜合征有關(guān)。與健康兒童相比，3個月大時，長雙歧桿菌的中位數(shù)較低導致神經(jīng)精神障礙（ADHD和阿斯伯格癥）的患病率升高，在13歲時，有17.1%服用安慰劑的兒童被診斷為ADHD或阿斯伯格綜合征，而服用益生菌組的兒童則沒有被診斷此類疾病，這表明早期干預(yù)可能有助于降低兒童患ADHD。 3.1.3 早發(fā)性精神分裂癥（EOS）

EOS的定義是18歲之前診斷為精神分裂癥，由于混淆了兒童精神病癥相對較高的發(fā)生率（5%），以及缺乏標準化臨床診斷的流行病學發(fā)病率數(shù)據(jù)，導致EOS的患病率評估存在偏差。據(jù)估計，在被診斷為分裂情感障礙的兒童中，EOS的患病率可能低至0.04%，該病的典型癥狀包括社交和語言功能障礙，以及學習和情緒或焦慮障礙。Hsu和同事們的研究表明，與女性相比，EOS男性患者在診斷為EOS之前，更有可能共存以下狀況：ADHD（15.5% vs. 5.5%）、ASD (10.0% vs. 3.0%)、智力障礙 (19.0% vs. 10.4%)、發(fā)育障礙 (8.0% vs. 3.0%) 和身體受傷史 (65.5% vs. 48.8%)，然而這項研究沒有表明EOS在男性中更普遍，但他們報告了男性神經(jīng)發(fā)育合并癥的發(fā)病率更高。有其他報告顯示了臨床人口統(tǒng)計學上的顯著差異，如發(fā)病年齡 (男性: 18-25歲，女性: 25-35歲)、患病率 (35歲之前男性的患病率是女性的1.5-2倍) 以及陰性癥狀在男性中更嚴重。精神分裂癥的陰性癥狀包括與動機和興趣有關(guān)的正常功能下降或社交行為缺陷，這些似乎是功能障礙的共同特征，且在男性中發(fā)病率較高。

在PubMed上搜索probiotic and/or microbiome and EOS，結(jié)果為0，這表明在這一領(lǐng)域的研究很少，但有很多跡象表明，微生物可能與精神分裂癥的病理生理相關(guān)。人體微生物群落的變化似乎與NMDA受體活性降低有關(guān)，而這也是精神分裂癥的致病假說之一。NMDA受體缺陷可能是導致精神分裂癥陰性癥狀的一個因素，此外，有研究表明，精神分裂癥患者的乳酸菌水平明顯增高，鑒于乳酸桿菌作為益生菌產(chǎn)品的常見成分，可能會干擾這類研究結(jié)果的準確性，但所有報告這種菌群增長的研究都是在服用抗生素的患者中進行的。事實上，臨床前證據(jù)表明，抗精神病藥在兩性中均可提高厚壁菌群的水平，而降低擬桿菌門的水平，這與臨床報告結(jié)果一致。從這一觀察中可以看出，如果抗精神病藥物治療導致腸道微生物群紊亂，產(chǎn)生了相關(guān)副作用，如體重增加（導致治療中斷的常見原因），通過補充干預(yù)而恢復正常微生物功能，將有助于減少第二代抗精神病藥物的副作用，從而提高治療依從性。

雖然益生菌可能降低與腸道微生物失調(diào)相關(guān)的CNS致病風險，使其成為生命早期干預(yù)的重要措施，但目前需要更有針對性的研究來闡明與每種疾病相關(guān)的機制和菌株特異性。此外，盡管存在性別差異，但目前仍只有少數(shù)研究關(guān)注了男性與女性服用益生菌的差異，未來的研究應(yīng)該著眼于解決益生菌研究中的這一關(guān)鍵缺口。

  3.2 青春期和成年階段的微生物-腸-腦軸

人體在出生后生理發(fā)生了巨大變化后，第二個生理和心理發(fā)生重大變化的時期則在青春期，這與青春期階段性激素的分泌增多有關(guān)，并影響大腦發(fā)育。在此期間的挑戰(zhàn)則與應(yīng)激相關(guān)障礙的發(fā)生風險因素相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，通過擾亂青春期雄性小鼠體內(nèi)微生物的水平，會導致大腦神經(jīng)化學紊亂、認知功能受損，并在成年后減少焦慮樣行為。同樣，若讓青春期的小鼠暴露于慢性輕度應(yīng)激狀態(tài)，會導致雄性小鼠的認知功能受損，而雌性小鼠則不會，相反，讓青春期的雌性小鼠暴露于壓力狀態(tài)下，則會表現(xiàn)出抑郁樣癥狀，而雄性小鼠沒有這種癥狀。在人類研究中，與男性相比，女性在青春期會有更高水平的心理困擾、抑郁和焦慮，此外，青春期所經(jīng)歷的應(yīng)激和創(chuàng)傷也是年輕成年女性抑郁和焦慮的預(yù)測因素，這在年輕成年男性中較少發(fā)生。

青春期似乎是性激素和腸道微生物相互作用的關(guān)鍵時期，而且這個階段的應(yīng)激狀態(tài)已被證實可以性別特異的方式干擾腸道微生物的穩(wěn)態(tài)，因此，該時期所經(jīng)歷的逆境可能是建立大腦性別兩型損傷區(qū)別的關(guān)鍵。就如同生命早期的年齡和性別特異性免疫差異導致的男性更容易發(fā)生早期神經(jīng)發(fā)育障礙一樣，青春期對女性的影響更為深遠，尤其在情緒和應(yīng)激相關(guān)狀況方面。

3.2.1 重度抑郁癥（MDD）

重度抑郁癥是一種嚴重的精神障礙性疾病，其特征是至少存在兩周的持續(xù)性情緒低落，如缺乏自尊、對活動失去興趣、精力不足、睡眠缺失和食欲不振。對重度抑郁癥患病率的估計表明，16.6%的成年人在他們的一生中至少有一次抑郁發(fā)作，復發(fā)幾率隨每次發(fā)作而增加，此外，在13至18歲之間，抑郁癥發(fā)病率顯著增加。目前，治療中重度抑郁癥的首要方法是抗抑郁藥單一療法或心理療法或兩者結(jié)合。

動物研究表明，通過益生菌干預(yù)可以顯著減輕焦慮和壓力等抑郁樣行為。例如，已觀察到用鼠李糖乳桿菌JB-1治療后，大腦特定區(qū)域的GABA受體mRNA水平表達降低，以降低應(yīng)激誘導的皮質(zhì)醇水平和減緩抑郁樣行為。其他種類的乳酸菌也被證明能產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì)，如血清素和多巴胺，這可能會抵消抑郁癥有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)活性減弱的效應(yīng)。

有臨床試驗表明，健康志愿者在被給予瑞士乳桿菌（Lactobacillus helveticus）和長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）后，心理應(yīng)激和抑郁癥狀有所緩解，同樣，Akkasheh等人的一項研究表明，嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）、干酪乳桿菌（Lactobacillus casei）和兩歧雙歧桿菌（Bifidobacterium bifidum）的混合物對受試者的貝克抑郁量表得分有有益影響。由于這項研究有85%的女性參與者，所以在男性中是否有不同的效果是不確定的。產(chǎn)生這類結(jié)果的一個重要考慮因素是抗抑郁藥對腸道微生物的影響，目前也已證實一些抗抑郁藥可以對不同的微生物群落起作用。

迄今為止，只有一項研究探討了MDD患者腸道微生物紊亂和性別差異的關(guān)系。與性別匹配的健康志愿者相比，首次抑郁發(fā)作的女性有更高的放線菌豐度，而男性中的放線菌和擬桿菌的豐度較低。這項研究表明，微生物群狀態(tài)和抑郁癥狀嚴重程度之間的相互作用可能存在性別差異，然而，還需要進一步的研究來確定益生菌對減輕抑郁樣癥狀的作用是否也具有性別差異。微生物項目小組揭示，成年 (18-40歲) 男性有更高的可能存在更高相對豐度的普雷沃菌（Prevotella）和更低相對豐度的擬桿菌?？偟膩碚f，這兩種微生物科都能通過發(fā)酵碳水化合物來產(chǎn)生不同比例的SCFAs，然而，一項研究表明，與擬桿菌相比，高豐度普雷沃菌可以有效地產(chǎn)生2-3倍的丙酸和更多的SCFAs，這對宿主可能是有益的，因為高劑量的SCFAs通過結(jié)腸輸送后，可大大降低男性對急性社會應(yīng)激產(chǎn)生的皮質(zhì)醇水平，但這種作用在女性中是少見的。

3.2.2 廣泛性焦慮障礙（GAD）

GAD是一種慢性精神障礙性疾病，其特征是過度焦慮和不安、失眠等癥狀，而焦慮通常伴有胃腸道功能障礙，如胃部不適或惡心是常見的焦慮癥狀。該病在不同國家之間表現(xiàn)出不同的發(fā)病率：高收入國家的發(fā)病率約為5%，中低收入國家的發(fā)病率約為1.5%至3%。藥物治療（苯二氮卓類藥物和抗抑郁藥物）是GAD患者普遍接受的治療方法，盡管有人建議應(yīng)避免長期使用苯二氮卓類藥物治療。

Yang等人最近發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述闡明并探索了益生菌治療焦慮的潛力。他們報道稱，在21項研究中，有11項表明調(diào)節(jié)腸道微生物可以改善焦慮癥狀，其中5項研究采用益生菌干預(yù)，6項研究采用非益生菌飲食干預(yù)。盡管只有52%的益生菌研究表明對焦慮有積極作用，但因為不同研究使用了不同的細菌種類，所以這種結(jié)果也不完全出乎意料，此外，這些研究均沒有考慮年齡和性別的差異影響。

最近一項利用植物乳桿菌DR7的研究，也證明了給予益生菌對焦慮（并非抑郁）有積極影響，這項研究還表明，盡管給予益生菌對年輕人和老年人的焦慮緩解都有一定作用，但與安慰劑組相比，只能緩解年輕人的壓力相關(guān)癥狀，作者因此推測，這可能是由于與正常人/老年人相比，年輕人感知壓力能力更強有關(guān)。這些研究結(jié)果說明，通過自然干預(yù)相關(guān)疾病的措施具有很大的潛力，由于益生菌對年輕人的影響更大，未來的相關(guān)研究有必要對年齡等因素加以控制。

GAD與腸道微生物相關(guān)研究也顯示，普雷沃菌在對照組中含量更豐富，且該菌種的水平與焦慮的嚴重程度呈負相關(guān)，與焦慮的緩解呈正相關(guān)。與此相反的是，擬桿菌和大腸桿菌-志賀氏菌（Escherichia-Shigella）在GAD中表達更豐富，并與焦慮的嚴重程度呈正相關(guān)。然而，這些數(shù)據(jù)匯集在一起（對照組中41%是男性，GAD組中44%是男性），很難區(qū)分性別差異的影響?？紤]到健康男性體內(nèi)普雷沃菌含量較高（表3a），因此，女性體內(nèi)相對較低的普雷沃菌水平可能與女性GAD患病率更高相關(guān)。對女性的研究表明，攝入益生菌可積極影響情緒處理能力，而這種效應(yīng)是通過多巴胺和5-羥色胺能途徑介導的，指出了CNS和腸道微生物之間存在著相互作用。 

3.2.3 神經(jīng)性厭食癥（AN）

AN是一種精神類疾病，其定義為體重過低的同時對體重增加和對身體形象均產(chǎn)生擔憂的一種精神障礙性疾病。該疾病的終生患病率約為0.6%-1%，女性的患病率明顯高于男性（約10:1）。目前，還沒有被批準可用于治療AN的藥物，因此心理咨詢和治療是該病的常見干預(yù)措施。有研究表明，與健康受試者和其他BMI組相比，AN的疾病進展與腸道微生物失調(diào)（包括微生物多樣性降低和分類差異）有關(guān)，此外，在AN發(fā)展過程中，慢性營養(yǎng)攝入受限可能會導致腸道屏障功能受損，這反過來又促進疾病發(fā)展，形成正反饋效應(yīng)，而這類效應(yīng)在人體試驗中很難證實。

在AN中，選擇性肽類物質(zhì)如α-黑素細胞刺激激素、膽囊收縮素、肽酪氨酸酪氨酸和促食欲肽 (ghrelins) 都起源于腸道，這些分子通過腸-腦軸參與調(diào)控大腦中與饑餓和飽腹感相關(guān)的區(qū)域。這些多肽通過兩條相互交織的途徑發(fā)揮作用，一種是通過血腦屏障并靶向作用于下丘腦弓狀核，另一種是通過迷走神經(jīng)到達腦干孤束核，這些多肽之間的平衡和相互作用可影響AN患者的進食行為和/或體重減輕或體重恢復。AN患者的特征是飲食受限，這表明該病可使能在缺乏能量的體內(nèi)環(huán)境中生存的微生物得以繁殖。例如，產(chǎn)甲烷的主要微生物，史氏甲烷短桿菌（Methanobrevibacter smithii）可在細菌發(fā)酵過程產(chǎn)生氫氣，使有限的營養(yǎng)轉(zhuǎn)化為能量，而這種菌群在AN中表達上調(diào)，此外，有報道稱女性AN患者的擬桿菌門表達顯著降低，而在治療成功的AN患者中，則是厚壁菌門表達升高，體重恢復后，女性AN患者的放線菌水平也隨之增加。

盡管有證據(jù)顯示AN患者的腸道菌群處于失調(diào)狀態(tài)，但微生物-腸-腦軸在AN中的臨床意義仍然知之甚少。益生菌和抗生素可作為減輕AN治療期間腹脹和不適的輔助治療方式，抗生素可用于消除破壞腸道完整性的病原體，而益生菌可用于輔助治療，以恢復健康有益的物種，但我們還沒有發(fā)現(xiàn)有研究在AN中評估這種方法，因此，雖然腸道菌群失調(diào)在AN中普遍存在，但恢復健康腸道菌群的機制還有待于進一步研究闡明。

3.2.4 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）

另一個在女性中發(fā)病率較高的疾病是PTSD，該病在女性中的終生發(fā)病率約為10%-12%，在男性中約為5%-6%。PTSD以處理壓力和情緒障礙為特征。以創(chuàng)傷和再處理為重點的行為療法是該病治療的第一步，藥物治療則為第二道防線。催產(chǎn)素與促進社會和行為聯(lián)系以及應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，已證明該物質(zhì)在最近遭受創(chuàng)傷的患者的恐懼和應(yīng)激反應(yīng)中扮演了性別特異性角色。在PTSD患者中，研究人員觀察到了急性催產(chǎn)素治療后的性別特異性效果，包括減少焦慮 (恐懼學習) 和恐懼表達，具體機制表現(xiàn)為，男性在中央內(nèi)側(cè)核上的腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層抑制性控制增強，而女性在背側(cè)前扣帶皮層基底外側(cè)核上的興奮性投射降低。某些菌群，如羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）已被證實能上調(diào)催產(chǎn)素激素，此外，有一項患者組內(nèi)超過77%都是女性的研究還表明，放線菌門、黏膠球形菌門（Lentisphaerae）和疣微菌門（Verrucomicrobia）在PTSD患者中表達減少。男性和女性的差異并沒有在研究中列出來，而且由于男性受試者的樣本較小，可能更難解釋這種差異。

目前，缺乏以證據(jù)為基礎(chǔ)治療PTSD的方法，雖然有證據(jù)支持對PTSD進行心理治療（如認知加工療法、暴露療法）有效，但其療效并沒有相關(guān)報道。因此，現(xiàn)在越來越重視探索其他治療策略，包括補充和替代醫(yī)學干預(yù)，重點關(guān)注相關(guān)疾病，如抑郁、焦慮和胃腸道疾病等，越來越多的研究表明，益生菌可作為緩解壓力誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，以及其它相應(yīng)癥狀的潛在治療措施。有小鼠PTSD模型的動物實驗表明，用熱滅活的母牛分枝桿菌（Mycobacterium vaccae）（NCTC11659）治療，可正向調(diào)節(jié)對社會心理應(yīng)激源的行為反應(yīng)，并減少應(yīng)激誘導的促炎細胞因子的釋放，包括干擾素和IL-6。很少有研究直接關(guān)注益生菌干預(yù)對PTSD的影響，一項關(guān)于伊氏乳桿菌對遭受PTSD的老兵的影響研究表明，與益生菌組相比，安慰劑組在應(yīng)激刺激后血漿c反應(yīng)蛋白濃度降低，平均心率明顯增加，然而，在應(yīng)激反應(yīng)的主觀測量上，沒有組間差異。由于這是一項初步研究，還需要進一步的研究來深入探索，總的來說，女性的HPA軸比男性更敏感，導致情緒/壓力相關(guān)表型的患病率更高，如表3所示。在男性中，生理上的高喚醒系統(tǒng)映射到交感神經(jīng)系統(tǒng)，更容易對應(yīng)激源做出反應(yīng)，從而導致更容易出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙（表3a-c）。

表3 a）健康個體微生物豐度的性別特異性；

b）男性腸道微生物組成改變和神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病率增高；  *女性雙相情感障礙患者普雷沃氏菌計數(shù)較低；**低乳酸桿菌計數(shù)與使用抗精神病藥物有關(guān)；

c）女性腸道微生物組成改變和神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病率增高。*這種增長只在女性中觀察到;當兩性數(shù)據(jù)被合并時，效果就不那么明顯了  。

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網(wǎng)址: Pharmacol Ther. : 益生菌: 針對不同性別和年齡的微生物 http://m.gysdgmq.cn/newsview194814.html