原發(fā)性肝癌是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，在所有癌癥發(fā)病率中居第6位，死亡率居第3位，其中肝細(xì)胞癌約占原發(fā)性肝癌病例的75 %~85 %。其中乙型肝炎病毒（HBV）感染是最常見(jiàn)的致病危險(xiǎn)因素。一些3期試驗(yàn)評(píng)估了 ICI 聯(lián)合抗血管生成藥物作為不可切除肝細(xì)胞癌的一線療法，包括IMbrave150、COSMIC-312和LEAP-002試驗(yàn)以及中國(guó)的ORIENT-32試驗(yàn)。然而這些試驗(yàn)中所有全身治療的中位總生存期均不足2年，因此對(duì)有效的一線治療方案的需求仍未得到滿(mǎn)足[1-2]。

卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）是一種對(duì)PD-1具有高親和力的人源化IgG4單克隆抗體。阿帕替尼（Rivoceranib）是一種小分子、高選擇性VEGFR2靶向TKI，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管形成以及對(duì)抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用發(fā)揮抗腫瘤作用?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼在RESCUE研究中已展示出晚期肝癌治療的顯著療效[3]。在SHARP、SHARP - Asia - Pacific和REFLECT試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）索拉非尼（Sorafinib）被確立為不可切除肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，然而并且在一線治療中并未觀察到索拉非尼會(huì)提高生存率的現(xiàn)象。因此該研究對(duì)比了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼與索拉非尼單藥一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者療效和安全性。

卡瑞利珠單抗適應(yīng)癥查詢(xún)

圖片來(lái)源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

7月24日，江蘇恒瑞制藥在《柳葉刀》醫(yī)學(xué)期刊上公布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼與索拉非尼治療不可切除肝細(xì)胞癌療效和安全性的完整數(shù)據(jù)。這項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、國(guó)際3期試驗(yàn)（CARES-310）在全球13個(gè)國(guó)家和地區(qū)的95個(gè)研究中心進(jìn)行。

研究方法：

對(duì)842名患者進(jìn)行篩選后最終納入543名患者參與試驗(yàn)。將患者隨機(jī)分為卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組（n=272）和索拉非尼單藥組（n=271）進(jìn)行治療，28天為1個(gè)周期，直至出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)、撤銷(xiāo)知情同意書(shū)、疾病進(jìn)展經(jīng)盲法獨(dú)立審查委員會(huì)( BIRC）按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)或研究者決定停止研究為止。

患者接受卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注，每2周1次；阿帕替尼250 mg口服，每日1次或索拉非尼400 mg口服，每日2次。

在基線、前48周每8周、后48周每12周行增強(qiáng)CT或MRI檢查；隨訪期間，每3個(gè)月收集生存數(shù)據(jù)；定期監(jiān)測(cè)安全性至卡瑞利珠單抗末次給藥后90天或阿帕替尼或索拉非尼末次給藥后30天。

研究結(jié)果：

卡瑞利珠單抗-阿帕替尼組272例患者中158例（58 %），索拉非尼組271例患者中181例（67 %）出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。與索拉非尼組（中位5.6個(gè)月[ 95 % CI 5.5 ~ 6.3 ] vs 3.7個(gè)月[ 95 % CI 2. 8 ~ 3.7 ]；HR 0.52 [ 95 % CI 0.41 ~ 0.65 ]；單側(cè)p<0.0001；圖2A）相比，卡瑞利珠單抗-阿帕替尼組的無(wú)進(jìn)展生存期顯著提高（圖2A）。

截止到2022年2月8日，卡瑞利珠單抗-阿帕替尼組有111例（41 %）患者死亡，索拉非尼組有151例（56 %）患者死亡?？ㄈ鹄閱慰?阿帕替尼與索拉非尼（HR 0.62，95 % CI 0.49 ~ 0.80；單側(cè)p < 0.0001；圖2B）相比，總生存期顯著延長(zhǎng)。

截至2022年2月8日，中期結(jié)果顯示康瑞珠單抗-利伐沙尼組有 189 例（69%）患者和索拉非尼組有 202 例（75%）患者疾病進(jìn)展或死亡。在最新分析中，無(wú)進(jìn)展生存期的HR始終是卡瑞利珠單抗-阿帕替尼組優(yōu)于索拉非尼組（圖3A）。

卡瑞利珠單抗-阿帕替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月（95 % CI 5.5 ~ 7.4），而索拉非尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月（3.1 ~ 3.7）。6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率前者為48.2 %（95 % CI41.9 ~ 54.3），后者為25.3 % （19.8 ~ 31.1）；12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率前者為29.8 % ( 24.1 ~ 35.8 )，后者為12.4 %（8.3 ~ 17.3）。綜上述結(jié)果，與索拉非尼相比，卡瑞利珠單抗-阿帕替尼的總生存期更有優(yōu)勢(shì)（圖3B）。

不良反應(yīng)：

卡瑞利珠單抗-阿帕替尼組272例患者中265例（97 %）發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs），索拉非尼組269例患者中249例（93 %）發(fā)生TRAEs。在這些TRAEs中，卡瑞利珠單抗-阿帕替尼組220例（81 %）患者和索拉非尼組141例（52 %）患者發(fā)生3級(jí)以上事件。最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)TRAE為高血壓、掌拓感覺(jué)喪失紅斑綜合征、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（見(jiàn)下表）。

卡瑞利珠單抗-阿帕替尼組66例（24 %）和索拉非尼組16例（6 %）報(bào)告了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件?？ㄈ鹄閱慰?阿帕替尼組最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件包括谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（9例[ 3 % ]患者）、血膽紅素升高（8例[ 3 % ]）、上消化道出血（8例[ 3 % ]）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（7個(gè)[ 3 % ]）升高。

綜上臨床數(shù)據(jù)，與索拉非尼相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在改善無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義，并且具有高度安全性，支持卡瑞利珠單抗與阿帕替尼作為既往未接受任何系統(tǒng)治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者的新的一線治療選擇。

參考資料：

[1]藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)

[2]Casadei-Gardini A, Rimini M, Tada T, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma: a large real-life worldwide population.

[3]Fulgenzi CAM, D'Alessio A, Airoldi C, et al. Comparative efficacy of novel combination strategies for unresectable hepatocellular carcinoma: A network metanalysis of phase III trials.

[4]Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in Combination with Apatinib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma (RESCUE): A Nonrandomized, Open-label, Phase II Trial.

[5]Shukui Qin, Stephen L Chan, Shanzhi Gu, et al.Shanzhi GuCamrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study.

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