健康受試者I期臨床試驗不良事件分級標準專家共識

來源

《 中國新藥與臨床雜志》, 2024年8月，第43卷第8期

作者

《健康受試者I期臨床試驗不良事件分級標準專家共識》編寫專家組，上海市藥理學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會

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正文

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藥物Ⅰ期臨床試驗的目的是初步研究新藥在人體的安全性、耐受性和藥動學，通常納入的是健康受試者，而健康受試者預期不會從試驗中獲得臨床療效，因此對于健康受試者的安全性關(guān)注和管理至關(guān)重要。

2006年英國的“大象人”事件[1]、2016年法國的BIA10-2474事件都是發(fā)生于Ⅰ期臨床試驗階段的嚴重事故，事故引發(fā)了監(jiān)管部門對于新藥首次人體試驗（first-in-human, FIH）風險評估和風險控制的高度重視。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）于2007年9月發(fā)布了《Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-in-human and Early Clinical Trials》，并于2017年7月進行了修訂[2-5]，為新藥FIH試驗提供了減輕和控制風險的策略。該指導原則中提到了新藥FIH試驗中的劑量遞增方案和停藥標準，這些重要策略的制定和實施，取決于科學、統(tǒng)一的不良事件（adverse event, AE）分級標準。

近年來，我國開展的新藥Ⅰ期臨床試驗數(shù)量逐年增加，年均增長率約為37%[6]。然而我國目前尚未有權(quán)威部門發(fā)布針對Ⅰ期臨床試驗的AE分級標準。為了推動不同研究中心AE評判及分級標準的統(tǒng)一，為新藥的安全性評價提供參考依據(jù)、促進注冊評審，由上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院藥物臨床試驗中心起草，上海市藥理學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會攜同上海市藥監(jiān)部門、研究單位各方專家共同討論，形成《健康受試者Ⅰ期臨床試驗不良事件分級標準專家共識》（以下簡稱《共識》），適用于中國健康受試者Ⅰ期臨床試驗的AE分級標準，以期為國內(nèi)Ⅰ期臨床試驗的安全性評價提供參考。

目前臨床試驗中采用的分級標準

現(xiàn)階段我國開展的Ⅰ期臨床試驗參照的AE分級標準主要有3種：（1）美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）和美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）頒布的癌癥臨床試驗的常見不良事件術(shù)語評價標準（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）[7]，該標準目前在Ⅰ期臨床試驗中應(yīng)用最為廣泛，但因其主要針對癌癥患者使用細胞毒性藥物后的AE評價，對于在健康受試者中開展的Ⅰ期臨床試驗不完全適用；（2）NIH DAIDS（Division of AIDS）頒布的關(guān)于成人和兒童不良事件嚴重程度分級表[8]，用于評估治療藥物、疫苗及其他預防性方法的安全性和有效性，對Ⅰ期臨床試驗適用性有限；（3）法國Ⅰ期臨床工作組（French Club PhaseⅠWorking Group, CPⅠ）制定的Ⅰ期臨床試驗AE分級標準[9]，在我國的Ⅰ期臨床試驗中應(yīng)用有限。鑒于上述這些標準在中國Ⅰ期臨床試驗應(yīng)用的局限性，我們根據(jù)中國Ⅰ期臨床試驗的實際需求，參考上述3種標準，制定了適用于中國健康受試者Ⅰ期臨床試驗的AE分級標準。

文章內(nèi)容由凡默谷小編查閱文獻選取，排版與編輯為原創(chuàng)。如轉(zhuǎn)載，請尊重勞動成果， 注明【來源：凡默谷公眾號】。

AE的定義和分類

AE指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關(guān)系[10]。

AE分為兩大類。第一類：臨床癥狀、體征或疾病；第二類：檢查指標，包括心電圖、實驗室檢查等客觀指標?！豆沧R》按照這兩大類AE，分別制定AE的分級標準。

AE分級的基本準則

（1）輕度：無癥狀或癥狀輕微，僅為臨床或診斷所見，對日常生活無影響，無需治療或者僅需非藥物治療。（2）中度：癥狀明顯，影響日常生活，需要藥物治療。（3）重度：癥狀嚴重，嚴重影響日常生活，需要全身藥物治療或其他治療。

AE分級標準

《共識》按照上述AE分級的基本準則，參考CTCAE、DAIDS、CPⅠ分級標準[7-9, 11]，分別針對臨床癥狀、體征或疾病以及檢查指標這兩大類AE制定了分級標準，見表1。

1 臨床癥狀、體征或疾病

主要關(guān)注臨床癥狀、體征或疾病對健康受試者日常生活的影響、發(fā)生頻率及持續(xù)時間，以及是否采取醫(yī)療干預措施等進行判斷。

1.1 常見臨床癥狀、體征或疾病

《共識》對于Ⅰ期臨床試驗中出現(xiàn)的臨床癥狀、體征或疾病，主要參照上述AE分級的基本準則進行嚴重程度分級，表1中列舉了Ⅰ期臨床試驗中常見的皮疹、上呼吸道感染的分級標準。

1.2 生命體征

《共識》對于健康受試者的生命體征正常值范圍設(shè)定為：體溫（耳溫）35.7~37.5℃，體溫（口溫）36.3~37.2℃，脈率60~100次·min-1，呼吸12~20次·min-1，收縮壓90~139mmHg，舒張壓60~89mmHg?！豆沧R》中口溫和耳溫的正常值范圍設(shè)定，分別參考了人民衛(wèi)生出版社出版的第9版《診斷學》[12]和GENEVA等[13]發(fā)表的綜述。

《共識》中血壓升高的AE分級參照DAIDS分級標準和第9版《內(nèi)科學》[14]。血壓降低的AE分級標準主要根據(jù)受試者有無癥狀，以及是否需要藥物治療。在Ⅰ期臨床試驗中，一些健康受試者的脈率/心率50~59次·min-1，但無臨床癥狀，《共識》將脈率/心率降低AE的輕度標準設(shè)定為40~49次·min-1且較基線下降>5次·min-1；中度標準設(shè)定為35~39次·min-1，或有癥狀，需要口服藥物治療；重度標準設(shè)定為<35次·min-1，或有癥狀，需靜脈或侵入性治療。

2 檢查指標

2.1 心電圖

《共識》對于健康受試者的心電圖正常值范圍設(shè)定為：心率60~100次·min-1，PR間期120~200ms，QRS60~119ms，QT間期小于450ms。QT間期以QTcF數(shù)值為準。

第9版《診斷學》[12]中描述：“QT間期長短與心率的快慢密切相關(guān)，心率越快，QT間期越短，反之則越長。心率在60~100次·min-1時，QT間期的正常范圍為0.32~0.44s。一般女性的QT間期較男性略長。近年推薦的QT間期延長的標準為：男性QT間期≥0.45s，女性≥0.46s”。因此，《共識》將QT間期延長AE的輕度標準設(shè)定為：男性450~480ms，女性460~480ms；同時，結(jié)合ICH《E14：非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》[15, 16]中的標準，將中度標準設(shè)定為481~500ms或≥450ms，且較基線延長30~60ms，將重度標準設(shè)定為>500ms或≥450ms，且較基線延長>60ms。

2.2 實驗室檢查

在開展Ⅰ期臨床試驗過程中，發(fā)現(xiàn)健康受試者的某項實驗室檢查指標可能略微超過正常值范圍，但受試者本身沒有任何臨床癥狀、體征或其他指標異常，這種單純的檢查指標異?？赡転閭€體變異引起[15, 17, 18]。法國CPⅠ推薦在健康受試者中將醫(yī)學正常值范圍與個體變異結(jié)合起來考慮[9, 11, 15]，設(shè)定一個相對閾值，以便在臨床研究中區(qū)分“自發(fā)變異導致的異常無臨床意義（NCS）”與“異常有臨床意義（CS）”。該相對閾值的設(shè)定，有助于實現(xiàn)研究者對異常指標有無臨床意義判斷的一致性。

《共識》中血紅蛋白降低、白細胞計數(shù)降低及中性粒細胞計數(shù)降低AE的中、重度標準參考CTCAE，同時結(jié)合健康受試者的特點，對輕度的判斷閾值進行了適當放寬。尿紅細胞增多/血尿AE的中、重度標準參照CTCAE，同時結(jié)合不同性別健康受試者的生理特點，將輕度標準設(shè)定為無癥狀且男性尿紅細胞鏡檢高值>6個/高倍鏡視野，女性>8個/高倍鏡視野。

《共識》參照CPⅠ標準，將總膽紅素升高AE的輕度判斷閾值設(shè)定為1.3×正常值上限（upper limit of normal range, ULN）。在臨床實踐中研究者發(fā)現(xiàn)，健康受試者篩選期總膽紅素超出正常范圍的發(fā)生率較高。Gilbert綜合征是一種良性疾病，由編碼尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（uridine diphosphate glucuronosyl transferase1A1，UGT1A1）的基因突變導致的遺傳性非結(jié)合性高膽紅素血癥，通常不伴有肝器質(zhì)性病變，一般無需特異性治療。Gilbert綜合征在白人中發(fā)病率為2%~10%[19]，但在亞洲人群中缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。有觀點認為目前《診斷學》推薦的總膽紅素參考值上限17.1μmol·L-1過于嚴格[20]，健康受試者篩選期總膽紅素高于ULN較為常見，與國內(nèi)文獻[21]報道基本一致。

《共識》中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高AE的分級標準同樣參照CP，輕、中、重度AE的判斷閾值分別設(shè)定為1.2、3和5×ULN。

《共識》參照CPⅠ標準，將血肌酐升高的輕、中、重度AE判斷閾值分別設(shè)定為1、1.3和1.5×ULN。肌酐數(shù)值與肌肉量、高蛋白飲食等存在一定相關(guān)性[22, 23]，如果發(fā)現(xiàn)異常需考慮此類因素的影響，可參考估算腎小球濾過率（eGFR）。需要注意的是，在Ⅰ期臨床試驗健康受試者的年齡范圍中，在某些極端情況下，正常范圍內(nèi)的肌酐通過CKD-EPI公式計算得出的eGFR可小于60mL·min-1，提示有臨床意義的腎功能不全，因此建議對肌酐的判斷同時參考eGFR。

尿酸是嘌呤的代謝產(chǎn)物，受飲食影響較大，中國高尿酸血癥的發(fā)生率已達到約14%且有繼續(xù)升高的趨勢[24]。《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學科專家共識（2023年版）》[25]提出，無癥狀的高尿酸血癥藥物治療起始時機為血尿酸>540μmol·L-1，單純的尿酸輕度升高，一般沒有臨床癥狀，通過飲食和運動控制可以恢復正常?！豆沧R》中將血尿酸升高AE的輕度標準設(shè)定為>1.2×ULN，無臨床癥狀，無需治療；中度標準設(shè)定為>1.2×ULN，無臨床癥狀，需要藥物治療；重度標準設(shè)定為有臨床癥狀（如痛風發(fā)作）。

甘油三酯（TG）及膽固醇（TC）水平受遺傳和環(huán)境因素的雙重影響，且與種族、年齡、性別以及生活習慣（如飲食、運動等）有關(guān)，個體差異大，在不同飲食情況下，個體變異度高。根據(jù)2023年《高甘油三酯血癥臨床管理多學科專家共識》[26]及《中國血脂管理指南》[27]，中國人群中TG水平逐年升高，成年人中1.7mmol·L-1≤TG<2.3mmol·L-1者占比為12%，TG≥2.3mmol·L-1的高甘油三酯血癥者占比為15%。2018年高膽固醇血癥年齡標化患病率8.2%（TC≥6.2mmol·L-1）?！豆沧R》中TG升高、TC升高AE的中、重度標準參照CTCAE，同時結(jié)合健康受試者的特點，對輕度的判斷閾值進行了適當調(diào)整，TG升高、TC升高的輕度標準分別調(diào)整為>1.5×ULN~3.42mmol·L-1和>1.2×ULN~7.75mmol·L-1。

單純的凝血指標異常相對少見，如果出現(xiàn)多項檢查結(jié)果異常，需要結(jié)合各項檢測結(jié)果進行綜合判斷。若單純的凝血指標異常，則可考慮適當放寬判斷閾值。

劑量遞增終止標準

首次人體臨床試驗的劑量遞增是一個動態(tài)調(diào)整的過程，設(shè)定劑量遞增方案和停藥標準，對于新藥FIH試驗至關(guān)重要。根據(jù)EMA指南[2-5, 28]建議，原則上應(yīng)對以下每項定義停藥標準：（1）試驗終止；（2）單個受試者停止給藥；（3）組內(nèi)停止給藥（若劑量組內(nèi)受試者分批入組）；（4）劑量遞增停止?？蔀樯鲜雒恳豁椫贫▎为毜耐Ｋ帢藴?，也可多個項下采用相同的停藥標準，例如，劑量遞增的停藥標準可與組內(nèi)停藥標準或單個受試者停藥標準相同?？傮w來說，停止劑量遞增規(guī)則可從個體和劑量組兩個層面去制訂。

1 個體層面

根據(jù)CPⅠ[9, 11]的建議，在個體層面上發(fā)生AE達到一定程度，通常為重度/3級，即應(yīng)停止劑量遞增。另外，應(yīng)特別關(guān)注藥物性肝損傷，ALT或AST在臨床試驗中一過性升高較常見，而進展為嚴重肝損傷或急性肝衰竭者較少見。當出現(xiàn)ALT或AST顯著升高，特別是伴總膽紅素及凝血功能異常時，繼續(xù)用藥將有可能發(fā)生肝衰竭甚至危及生命。通常，對于基線肝功能檢查正?；虍惓o臨床意義的受試者，如果出現(xiàn)下列四種情況之一，視為潛在的肝損傷事件，應(yīng)考慮停用試驗藥物[29]：（1）ALT或AST>8×ULN；（2）ALT或AST>5×ULN，持續(xù)超過2周；（3）ALT或AST>3×ULN，并且總膽紅素>2×ULN或國際標準化比值（INR）>1.5；（4）ALT或AST>3×ULN，并有疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多（>5%）。

2 劑量組層面

在劑量組層面，停止劑量遞增的決策需要考慮AE的類型、分級，發(fā)生AE的受試者數(shù)量以及與藥物的相關(guān)性。在規(guī)定的安全性觀察期內(nèi)，若出現(xiàn)以下三種情況應(yīng)考慮停止劑量遞增：（1）同一劑量組內(nèi)≥1/2比例的受試者發(fā)生與試驗用藥品相關(guān)的中度/2級及以上的不良事件；（2）同一劑量組內(nèi)≥1/3比例的受試者發(fā)生與試驗用藥品相關(guān)的重度/3級及以上的不良事件；（3）同一劑量組內(nèi)出現(xiàn)1例與試驗用藥品相關(guān)的嚴重不良事件。另外，同組中有2例及以上受試者出現(xiàn)相同的AE，應(yīng)引起額外關(guān)注。

除了AE方面的考慮，停止劑量遞增的標準中通常還應(yīng)考慮最大臨床暴露量（cmax或AUC），通常是指組內(nèi)單個受試者的最大臨床暴露量而不是劑量組內(nèi)所有受試者的平均暴露量，應(yīng)綜合考慮非臨床和臨床的整體數(shù)據(jù)確定，包括藥效學、藥動學、毒性研究結(jié)果和預期治療劑量范圍內(nèi)的暴露。

討論

本《共識》所述的AE分級標準，適用于大部分在健康受試者中開展的Ⅰ期臨床試驗。在實際操作中，需要研究者根據(jù)不同受試人群、不同試驗藥物進行適應(yīng)性調(diào)整，同一試驗中的判斷標準需盡量保持統(tǒng)一，包括給藥前后標準統(tǒng)一、不同劑量組標準統(tǒng)一、不同研究者標準統(tǒng)一。在老年受試者中開展的Ⅰ期臨床試驗，一些安全性指標需結(jié)合老年人的自身生理特點適當放寬[30-32]，例如上文中提到的，健康人心電圖PR間期的正常值范圍為120~200ms，PR間期延長/房室傳導阻滯AE輕度的判斷閾值設(shè)定為>210ms，而在老年人中，PR間期可略延長，一般不超過220ms[12]，因此老年人的判斷閾值可設(shè)置為>220ms。在目標適應(yīng)證人群中開展的Ⅰ期臨床試驗，如糖尿病、高脂血癥等，研究者應(yīng)根據(jù)研究方案入排標準規(guī)定，結(jié)合目標人群的疾病特點，對安全性指標的判斷標準進行調(diào)整，同時研究者需根據(jù)患者的臨床癥狀或體征，對安全性指標的異常進行綜合判斷。如研究方案中對AE分級標準有明確規(guī)定，應(yīng)以方案中要求為準。

試驗開始前，研究者需詳細閱讀研究者手冊及研究方案，充分了解試驗藥物的臨床前及臨床研究結(jié)果，尤其是安全性信息，評估臨床試驗中可能出現(xiàn)的安全性風險，并結(jié)合試驗藥物的特點，相應(yīng)調(diào)整安全性指標的判斷標準。例如對于抗心律失常藥物的Ⅰ期臨床試驗，研究者對心電圖指標的判斷標準應(yīng)更為嚴格，以降低受試者的心臟安全性風險。在Ⅰ期臨床試驗中，需要考慮是否應(yīng)將某些試驗藥物的藥效反應(yīng)記錄為AE，如降糖藥引起的血糖降低、降壓藥引起的血壓降低等，對于此類藥效指標，試驗開始前研究者可以與申辦者進行討論，適當放寬相應(yīng)指標的AE判斷標準，同時結(jié)合受試者的臨床癥狀或體征進行綜合判斷。

當AE的嚴重程度發(fā)生變化時，根據(jù)不同申辦者或數(shù)據(jù)管理部門的要求，AE的記錄方式通常有以下幾種[33]：（1）從AE最開始到完全結(jié)束以最嚴重的級別來記錄，如AE從輕度/1級升至中度/2級，則記錄為一條中度/2級的AE；（2）按級別分段記錄，如AE從輕度/1級升至中度/2級，則分別記錄輕度/1級和中度/2級兩條AE，輕度/1級AE的結(jié)束時間即為中度/2級AE的開始時間；而AE從中度/2級降至輕度/1級時，可分段記錄或僅記錄一條中度/2級的AE；（3）按母事件和子事件記錄，如頭痛AE從輕度/1級升至中度/2級，則母事件記錄為從AE最開始到完全結(jié)束的中度/2級AE，子事件記錄為輕度/1級和中度/2級兩條AE，是對母事件的拆分。前兩種記錄方式最為常見，同一試驗中應(yīng)使用同一種記錄方式。

針對Ⅰ期臨床試驗，制定統(tǒng)一的AE分級標準，是獲得完整、準確的安全性數(shù)據(jù)的前提，更是確保健康受試者安全的基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計科學、合理的劑量遞增終止標準，客觀地進行安全性評估，對存在較大安全性風險的新藥試驗及時暫停劑量遞增，對于新藥FIH試驗至關(guān)重要。本《共識》中所述的AE分級標準，是作者參照CTCAE、DAIDS、CPⅠ等標準，結(jié)合中國健康受試者的特征及Ⅰ期臨床試驗經(jīng)驗綜合評估、討論后制定的，難免存在疏漏之處，歡迎各位專家和同道反饋與指正。

編寫專家組成員名單

（按姓氏拼音順序）

曹國英（復旦大學附屬華山醫(yī)院），陳 倩（上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院），賈晶瑩（上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院），江 波（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院），李 剛（上海藥品審評核查中心），李 慧（復旦大學附屬中山醫(yī)院），李雪寧（復旦大學附屬中山醫(yī)院），羅 婷（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院），錢泓潔（上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院），徐紅蓉（復旦大學附屬中山醫(yī)院），楊海靜（復旦大學附屬華山醫(yī)院），余 琛（上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院），元唯安（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院），張 菁（復旦大學附屬華山醫(yī)院），朱蕾蕾（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院）

致謝（按姓氏拼音順序） 曹 燁、丁琦晨、江 帆、梁立宇、劉艷梅、劉 昀、吳 雪、鄒 揚（上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院）

參考文獻

詳見《中國新藥與臨床雜志》, 2024年8月，第43卷第8期

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