醫(yī)學(xué)界：請(qǐng)您詳細(xì)描述2型免疫反應(yīng)的發(fā)展歷程，從2型輔助性T細(xì)胞（Th2）的發(fā)現(xiàn)到2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）的識(shí)別，并闡述這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們理解2型炎癥性疾病，特別是對(duì)于哮喘的意義。董亮教授：哮喘、鼻竇炎伴鼻息肉和其他2型炎癥性疾病的背后，隱藏著一個(gè)復(fù)雜而又精妙的免疫機(jī)制[1]。這個(gè)科學(xué)探索之旅從1986年的Th2細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)開(kāi)始[2]，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，已經(jīng)從一個(gè)單一的細(xì)胞模型發(fā)展到一個(gè)包括多種細(xì)胞和細(xì)胞因子的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)[3]。
在1986年，科學(xué)家首次報(bào)道了小鼠的輔助性T細(xì)胞主要分為Th1和Th2兩大類[2]，因?yàn)檫@一開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)曾一度成為2011的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)的熱門。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，人體中也存在Th2細(xì)胞，這些細(xì)胞能分泌白介素-4（IL-4）和干擾素-γ（IFN-γ）[3]。特應(yīng)癥患者的Th2細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的IL-4、IL-5等細(xì)胞因子[4]；研究還證實(shí)，IL-4在誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為抗原特異性Th2細(xì)胞的過(guò)程中是必不可少的[5]。1996年，科學(xué)家又揭示了Th2細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制[6]。在2001年至2006年期間，新的研究發(fā)現(xiàn)了一種能夠產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的非T/B細(xì)胞譜系標(biāo)記的細(xì)胞[7，8]。這為研究2型炎癥開(kāi)啟了新的領(lǐng)域和探索方向。真正的突破在2010年到來(lái)，當(dāng)時(shí)全球三個(gè)獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)幾乎同時(shí)發(fā)表論文，揭示了Th2型固有淋巴細(xì)胞的存在[9, 10]。在2013年，這種細(xì)胞被正式命名為ILC2[9-12]。隨后，人們又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，2型免疫反應(yīng)在調(diào)節(jié)、修復(fù)和重構(gòu)過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用[1]。在2013年至2015年期間，研究者們深入探討了ILC2的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制 [12] 以及2型免疫反應(yīng)在調(diào)節(jié)機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的重要作用[1]。而在2017年至2018年，又有研究者揭示了感覺(jué)神經(jīng)元對(duì)ILC2的調(diào)節(jié)作用[13]。揭示了2型免疫反應(yīng)在機(jī)體整體健康中可能發(fā)揮的更廣泛的作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅為2型炎癥的研究帶來(lái)了新的視角，也為哮喘和其他相關(guān)疾病的治療提供了新的思路[10]。從Th2細(xì)胞到ILC2，2型免疫反應(yīng)的探索之旅還在繼續(xù)，但每一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)都為我們提供了更深入、更全面的了解[11]。醫(yī)學(xué)界：2型免疫反應(yīng)的慢性失衡可觸發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，涉及各種細(xì)胞因子如IL-4和IL-13和介質(zhì)的相互作用，可否簡(jiǎn)要介紹ILC2與哮喘發(fā)病的探索性研究歷程，以供后來(lái)者拓寬研究視野？董亮教授：ILC2的發(fā)現(xiàn)與命名：2010年，研究人員發(fā)現(xiàn)了無(wú)譜系標(biāo)記的新型淋巴樣細(xì)胞，這些細(xì)胞在IL-2刺激下增殖，并產(chǎn)生大量Th2細(xì)胞因子（例如IL-5、IL-13），被稱為“固有輔助細(xì)胞”。此外，還在小鼠中發(fā)現(xiàn)了新型固有2型免疫效應(yīng)白細(xì)胞“Nuocyte”，這些細(xì)胞在IL-25和IL-33作用下迅速擴(kuò)增，是蠕蟲(chóng)感染早期IL-13的主要來(lái)源。2013年，這些細(xì)胞被正式命名為ILC2[9-12]。ILC2的功能與作用：ILC2主要駐留在粘膜屏障，如氣道、胃腸道和皮膚等部位。當(dāng)遇到過(guò)敏原或環(huán)境刺激時(shí)，ILC2能夠迅速做出反應(yīng)，合成并釋放多種2型細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等。這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促使ILC2參與到針對(duì)蠕蟲(chóng)和真菌等病原體的免疫反應(yīng)中，同時(shí)也與過(guò)敏性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。除此之外，ILC2還扮演著連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要角色，它可以調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞的活性，從而維持體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)的平衡[13, 14]。ILC2與哮喘的關(guān)系：隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘模型小鼠中，ILC2被激活后會(huì)產(chǎn)生大量的2型細(xì)胞因子，比如IL-5和IL-13。這些細(xì)胞因子與哮喘的病理生理學(xué)特點(diǎn)，如氣道炎癥、黏液過(guò)度分泌和氣道高反應(yīng)性等密切相關(guān)[15]。醫(yī)學(xué)界：氣道重塑是哮喘患者的基本病理改變之一，包括氣道壁一系列的細(xì)胞及分子組成，結(jié)構(gòu)等的變化，如上皮細(xì)胞的破壞、黏液腺的增生、上皮下基底膜的增厚及膠原沉積、平滑肌肥大及血管形成等。而關(guān)于哮喘患者氣道重塑中有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，氣道重塑來(lái)源于氣道炎癥，其中2型炎癥細(xì)胞因子協(xié)同作用，共同參與前述哮喘的病理生理學(xué)改變?？煞窈?jiǎn)要介紹2型炎癥在氣道重塑中的作用機(jī)制？董亮教授：哮喘患者的氣道重塑是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及多種細(xì)胞和分子。氣道重塑是哮喘患者的基本病理改變之一，有觀點(diǎn)認(rèn)為氣道重塑來(lái)源于氣道炎癥，其中2型炎癥細(xì)胞因子協(xié)同作用，共同參與前述哮喘的病理生理學(xué)改變[16]。2型炎癥機(jī)制中，氣道上皮是主要的發(fā)生部位，由Th2及ILC2細(xì)胞共同驅(qū)動(dòng)[17]。Th2細(xì)胞和ILC2產(chǎn)生大量2型炎癥因子，如IL-4、IL-13和IL-5，這些細(xì)胞因子從多方面介導(dǎo)了2型炎癥氣道損傷，其中包括氣道壁的一系列細(xì)胞及分子組成、結(jié)構(gòu)的變化，上皮細(xì)胞的破壞、黏液腺的增生、上皮下基底膜的增厚及膠原沉積、平滑肌肥大及血管形成等[3]。從而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生和進(jìn)展[18-21]。哮喘患者體內(nèi)的IL-4和IL-13導(dǎo)致氣道上皮屏障功能的破壞和氣道上皮細(xì)胞通透性增加，促進(jìn)抗體類別向IgE轉(zhuǎn)換。IL-13還在改變氣道平滑肌功能、黏液高分泌以及氣道重塑上發(fā)揮重要作用。

圖 哮喘的2型炎癥反應(yīng)機(jī)制

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專家簡(jiǎn)介 

董亮 教授

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院-山東省呼吸疾病研究所所長(zhǎng)醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授山東省新型冠狀病毒肺炎疫情處置工作指揮部醫(yī)療救治專家組組長(zhǎng)山東省衛(wèi)健委呼吸質(zhì)量控制中心主任國(guó)家呼吸質(zhì)量控制中心委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)哮喘學(xué)組委員中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)哮喘與變態(tài)反應(yīng)工作委員會(huì)委員[4M：MAT-CN-2320954；V1.0；批準(zhǔn)日期：2023年11月] 本編號(hào)僅作為賽諾菲對(duì)本文章所涉及的賽諾菲相關(guān)藥物所屬治療領(lǐng)域科學(xué)和臨床數(shù)據(jù)來(lái)源真實(shí)性的確認(rèn)，不作為賽諾菲對(duì)本文章全部?jī)?nèi)容準(zhǔn)確性、時(shí)效性和完整性的確認(rèn)和保證；本文章僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士為學(xué)術(shù)交流或了解醫(yī)學(xué)資訊目的使用，不構(gòu)成對(duì)任何藥物或治療方案的推薦和推廣。本文章所含信息不應(yīng)代替醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供的醫(yī)療建議。

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