首頁(yè) 資訊 Immunity封面：破解腸道免疫難題！朱可可/徐和平團(tuán)隊(duì)揭秘腸神經(jīng)與免疫的“對(duì)話密碼”

Immunity封面：破解腸道免疫難題！朱可可/徐和平團(tuán)隊(duì)揭秘腸神經(jīng)與免疫的“對(duì)話密碼”

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年07月23日 00:03

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 腸道不僅是消化吸收的核心場(chǎng)所，更是人體免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的重要組分。作為人體免疫系統(tǒng)最大的組成部分，腸道駐扎著大量的淋巴組織和散布其中的免疫細(xì)胞。其中，2型固有淋巴樣細(xì)胞（group 2 innate lymphoid cell，ILC2）作為腸道重要的先天性免疫細(xì)胞群體，能夠響應(yīng)白細(xì)胞介素IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）等信號(hào)分子的刺激，產(chǎn)生IL-5和IL-13等2型細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)過(guò)敏反應(yīng)、組織修復(fù)以及抗蠕蟲(chóng)免疫。此外，神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽也在ILC2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）是由大量神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元數(shù)量是脊髓的5倍，因此常被稱(chēng)為“第二大腦”。腸神經(jīng)系統(tǒng)包含了胞體位于腸道內(nèi)的腸道內(nèi)在神經(jīng)元（intrinsic enteric neuron，iEN），以及胞體在腸道外的外源性腸神經(jīng)，例如位于背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中的感覺(jué)神經(jīng)元和位于腹腔-腸系膜上神經(jīng)節(jié)（CG-SMG）中的交感神經(jīng)元。目前，已有大量研究關(guān)注腸道免疫系統(tǒng)與外源性腸神經(jīng)之間的“對(duì)話”，但腸道免疫系統(tǒng)與腸道內(nèi)在神經(jīng)元之間的相互作用尚未得到充分闡明。比如，科學(xué)家們尚不清楚，腸道內(nèi)在神經(jīng)元是如何感知腸道免疫微環(huán)境的變化，進(jìn)而釋放上述各種具有免疫調(diào)節(jié)功能的神經(jīng)信號(hào)分子的。今天凌晨，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所朱可可課題組與西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐和平課題組在《免疫》（Immunity）雜志上在線發(fā)表研究論文，揭示了在蠕蟲(chóng)感染期間，腸道內(nèi)在神經(jīng)元與ILC2的雙向通訊機(jī)制。研究指出，ILC2產(chǎn)生的IL-13會(huì)使腸道內(nèi)在神經(jīng)元活化，上調(diào)β-CGRP的表達(dá)，從而抑制ILC2介導(dǎo)的抗蠕蟲(chóng)免疫反應(yīng)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為腸道中的雙向神經(jīng)免疫交互提供了直接證據(jù)，并將幫助開(kāi)發(fā)炎癥性疾病治療策略。

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先通過(guò)對(duì)c-FOS表達(dá)的分析證實(shí)，多種蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的感染均會(huì)激活腸道內(nèi)在神經(jīng)元。通過(guò)單細(xì)胞核RNA測(cè)序（snRNA-seq），研究發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)在神經(jīng)元的亞群——內(nèi)在初級(jí)傳入神經(jīng)元（intrinsic primary afferent neuron 1，IPAN1）的轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)發(fā)生了特異性的改變，其中Il13ra1和Calcb（編碼β-CGRP）的基因表達(dá)水平上調(diào)。IL-13在對(duì)抗蠕蟲(chóng)感染的免疫反應(yīng)中起主導(dǎo)作用。研究團(tuán)隊(duì)先后在體外細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)中用IL-13處理腸道內(nèi)在神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)IL-13刺激能夠直接誘導(dǎo)腸道內(nèi)在神經(jīng)元的活化，從而影響腸神經(jīng)系統(tǒng)。在蠕蟲(chóng)感染期間，ILC2是IL-13的主要來(lái)源。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，在蠕蟲(chóng)感染的背景下，ILC2通過(guò)產(chǎn)生IL-13，對(duì)于腸道內(nèi)在神經(jīng)元的活化起著至關(guān)重要的作用。被激活的腸道內(nèi)在神經(jīng)元并非一味支持免疫反應(yīng)，而是通過(guò)IL-13受體感知ILC2產(chǎn)生的IL-13信號(hào)，反過(guò)來(lái)抑制ILC2免疫反應(yīng)，形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，由此避免可能對(duì)宿主有害的過(guò)度炎癥。接下來(lái)的研究表明，β-CGRP是構(gòu)成這一反饋通路的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子。IL-13信號(hào)通過(guò)誘導(dǎo)上調(diào)神經(jīng)元中由Calcb編碼的β-CGRP的表達(dá)，抑制了ILC2的抗蠕蟲(chóng)免疫反應(yīng)。相反，缺失IL-13R的神經(jīng)元無(wú)法上調(diào)β-CGRP，導(dǎo)致ILC2過(guò)度增殖、IL-13分泌激增，此時(shí)蠕蟲(chóng)的清除速度加快，但伴隨著可能影響腸道屏障功能的變化。而通過(guò)添加β-CGRP，則可以逆轉(zhuǎn)IL-13R缺陷小鼠的ILC2過(guò)度活化。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）綜上所述，此研究揭示了腸道內(nèi)在神經(jīng)元通過(guò)表達(dá)IL13RA1分子可直接被ILC2產(chǎn)生的IL-13激活來(lái)上調(diào)神經(jīng)肽β-CGRP的表達(dá)，進(jìn)而抑制ILC2的增殖和蠕蟲(chóng)的排出等，在抗寄生蟲(chóng)免疫中發(fā)揮了重要的負(fù)調(diào)控作用。這一發(fā)現(xiàn)為腸道免疫反應(yīng)與神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用提供了新的視角，并為未來(lái)調(diào)節(jié)2型炎癥提供了潛在的分子靶點(diǎn)。

▲Immunity封面圖（圖片來(lái)源：研究團(tuán)隊(duì)提供）以此研究為背景，研究團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)作了一幅手繪風(fēng)格的圖畫(huà)來(lái)傳達(dá)這一思想。在這幅生動(dòng)的畫(huà)面中，ILC2被形象地比作一群鴿子，它們?cè)谀c道的每個(gè)角落翱翔，象征著免疫系統(tǒng)中的守護(hù)力量。而腸神經(jīng)則宛如深深扎根于腸道的枝繁葉茂的大樹(shù)，為整個(gè)腸道環(huán)境撐起一片獨(dú)特的“綠蔭”，它們的根系交織成一張無(wú)形的網(wǎng)絡(luò)，為腸道提供著滋養(yǎng)和支持，助力著這片微觀世界的和諧。整個(gè)腸道環(huán)境被描繪成一個(gè)溫暖而閃耀的燈泡，燈光溫柔地散發(fā)出來(lái)，象征著腸道內(nèi)部的平衡與和諧，所有組件都在默契地運(yùn)作，確保機(jī)體的健康和穩(wěn)定。這不僅是一個(gè)生理上的過(guò)程，更像是一場(chǎng)奇妙的生命交響樂(lè)，每個(gè)神經(jīng)元、每個(gè)免疫細(xì)胞都在其中扮演著重要角色。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院助理教授、免疫學(xué)研究所研究員朱可可與西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員徐和平為本文的共同通訊作者。西湖大學(xué)-復(fù)旦大學(xué)2020級(jí)聯(lián)合培養(yǎng)博士生王寅生和清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2021級(jí)博士生張效禹為本文的共同第一作者。西湖大學(xué)2019級(jí)博士生臧揚(yáng)同學(xué)在項(xiàng)目早期做出了重要的奠基性工作。該研究得到了清華大學(xué)祁海教授、吳勵(lì)教授、胡小玉教授、郭曉歡副教授，上海市免疫治療創(chuàng)新研究院周磊研究員，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院王芳教授，西湖大學(xué)何丹陽(yáng)研究員的大力支持。參考資料：[1] Y.S. Wang, X.Y. Zhang et al., Bi-directional communication between intrinsic enteric neurons and ILC2s inhibits host defense against helminth infection. Immunity (2025). DOI: 10.1016/j.immuni.2025.01.004

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