涉及一種可注射且可生物降解的葡萄糖響應(yīng)性陽離子聚合物，其形成用于葡萄糖響應(yīng)性胰島素遞送的聚合物-胰島素復(fù)合物?？梢詫⒕酆衔?胰島素復(fù)合物例如經(jīng)皮下注射至哺乳動物受試者中以用于血糖調(diào)節(jié)。

背景技術(shù)：

1、糖尿病目前影響著全世界4.63億多人，預(yù)計2045年將影響7億多人。胰島素替代在治療1型和晚期2型糖尿病中仍然至關(guān)重要。在健康個體中，胰腺β細(xì)胞的內(nèi)源性胰島素分泌與血糖水平(bgl)的波動同步振蕩，從而最大限度地降低高血糖和低血糖。盡管設(shè)計了外源性胰島素替代策略來模擬內(nèi)源性胰島素分泌，但是每天施用注射或輸注的胰島素必須根據(jù)個人的生理和生活方式(包括每天都在發(fā)生的壓力、體力活動和飲食攝入的變化)仔細(xì)測定。此外，過量的外源性胰島素能引起危及生命的低血糖，從而限制了其在廣泛患者群體中的有效性。因此，可通過以葡萄糖依賴的方式釋放胰島素來模擬β細(xì)胞的合成系統(tǒng)對于通過最大限度地提高有效性和增加安全性來促進(jìn)胰島素施用來說具有吸引力。迄今為止，已經(jīng)廣泛研究了各種葡萄糖響應(yīng)性胰島素遞送系統(tǒng)，如微針、水凝膠、納米粒子或微粒、復(fù)合物、脂質(zhì)體、細(xì)胞和胰島素類似物。在這些系統(tǒng)中，葡萄糖響應(yīng)性、電荷可切換的復(fù)合物已經(jīng)在動物模型中被證實具有強大的葡萄糖響應(yīng)性能。然而，不可生物降解的聚合物骨架可能會帶來長期的生物兼容性問題。同樣，由于基礎(chǔ)胰島素釋放速率快，用該配制品治療的糖尿病小鼠的正常血糖量狀態(tài)只能維持最多八(8)小時，部分是由于聚合物的分子量低導(dǎo)致胰島素與聚合物之間的相互作用弱引起的。因此，具有高分子量的可生物降解的陽離子大分子的采用可能會解決生物相容性問題，并增強胰島素復(fù)合物的穩(wěn)定性以降低基礎(chǔ)胰島素釋放速率。此外，還需要高葡萄糖刺激指數(shù)來模擬β細(xì)胞功能以用于增強血糖調(diào)節(jié)能力。由于復(fù)雜的生物環(huán)境可能會改變復(fù)合物的胰島素釋放行為，因此了解復(fù)合物的體外葡萄糖響應(yīng)性胰島素釋放的熱力學(xué)和動力學(xué)以及胰島素復(fù)合物的物理性質(zhì)(如芳基硼酸修飾度和聚合物與胰島素的比率)對相關(guān)體內(nèi)葡萄糖刺激指數(shù)的影響對指導(dǎo)臨床可翻譯的葡萄糖響應(yīng)性胰島素配制品的設(shè)計和制備至關(guān)重要。最終，該研究可有助于分別在體外胰島素釋放速率與葡萄糖響應(yīng)性以及體內(nèi)血糖調(diào)節(jié)能力與血液刺激的胰島素釋放之間架起橋梁。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、在一個實施方案中，公開了一種可注射且可生物降解的葡萄糖響應(yīng)性陽離子聚合物，其形成聚合物-胰島素復(fù)合物以用于葡萄糖響應(yīng)性胰島素遞送?？梢詫⒕酆衔?胰島素復(fù)合物例如經(jīng)皮下注射至受試者中以用于血糖調(diào)節(jié)。通過用4-羧基-3-氟苯硼酸(fpba)修飾快速基礎(chǔ)可生物降解的聚-l-賴氨酸(pll)來制備陽離子聚合物，fpba是廣泛使用的葡萄糖感測組分。接著，應(yīng)用這些聚合物通過充分利用生理ph下的靜電吸引力與帶負(fù)電荷的胰島素一起制備具有等電點為ph5.3-5.35的復(fù)合物。因為用于形成聚離子復(fù)合物的驅(qū)動力也與由于抗衡離子釋放導(dǎo)致的熵的增加有關(guān)，所以由帶正電荷的聚合物鏈和帶負(fù)電荷的胰島素形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性可能會受pll的分子量(mw)、fpba修飾度、聚合物與胰島素的比率和葡萄糖濃度的影響。在葡萄糖的存在下，fpba與葡萄糖的結(jié)合引起fpba部分的表觀pka的降低。因此，將負(fù)電荷引入至聚合物鏈以及隨后降低聚合物鏈中的正電荷密度導(dǎo)致聚合物與胰島素之間的吸引力降低，這主要是因為在形成復(fù)合物過程中熵的增加減少，從而導(dǎo)致聚合物與胰島素之間的結(jié)合減弱，并觸發(fā)胰島素從復(fù)合物中釋放(圖1c-1d)。當(dāng)將復(fù)合物經(jīng)皮下注射在化學(xué)誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠中時，其沉積在皮膚下并在正常血糖量狀況下緩慢釋放胰島素，從而維持血糖正常。當(dāng)然，可以將聚合物-胰島素復(fù)合物作為治療藥物注射至其他哺乳動物如人中。將葡萄糖腹膜內(nèi)注射至經(jīng)復(fù)合物治療的糖尿病小鼠后，升高的bgl觸發(fā)胰島素從皮下復(fù)合物中釋放，導(dǎo)致血漿胰島素水平增加和高血糖癥的矯正?？梢愿鶕?jù)患者和/或應(yīng)用來調(diào)節(jié)或調(diào)整聚合物中pba修飾度和聚合物與胰島素的比率對正常血糖量的持續(xù)時間和體內(nèi)葡萄糖響應(yīng)性能的影響。

2、在一個實施方案中，公開了一種可注射且可生物降解的葡萄糖響應(yīng)性材料，該葡萄糖響應(yīng)性材料包括經(jīng)4-羧基-3-氟苯硼酸(fpba)修飾的聚-l-賴氨酸(pll)聚合物，該聚合物負(fù)載有胰島素，以形成聚合物-胰島素復(fù)合物。在一個實施方案中，經(jīng)修飾聚合物pll-fpba負(fù)載有范圍為pll-fpba的約0.5倍至約1倍(基于重量)的胰島素。在另一個實施方案中，經(jīng)修飾聚合物具有式pllx-fpbay，其中x在約0.2至約0.9的范圍內(nèi)并且y在約0.8至約0.1的范圍內(nèi)。

3、在另一個實施方案中，可以提供一種試劑盒，該試劑盒包括注射或遞送裝置和可注射且可生物降解的葡萄糖響應(yīng)性材料。

4、在另一個實施方案中，使用可注射且可生物降解的葡萄糖響應(yīng)性材料的方法包括將一定體積的材料遞送至受試者。這可以例如通過注射(例如皮下或肌內(nèi)注射)來完成。

技術(shù)特征：

1.一種治療性葡萄糖響應(yīng)性材料，包含經(jīng)4-羧基-3-氟苯硼酸(fpba)修飾的聚-l-賴氨酸(pll)聚合物(pll-fpba)，所述聚合物負(fù)載有胰島素以形成聚合物-胰島素復(fù)合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性葡萄糖響應(yīng)性材料，其中經(jīng)修飾聚合物pll-fpba負(fù)載有約等量(重量基)的胰島素。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性葡萄糖響應(yīng)性材料，其中所述材料具有為胰島素的量約兩倍量(重量基)的經(jīng)修飾聚合物pll-fpba。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性葡萄糖響應(yīng)性材料，其中所述材料包含為胰島素的量約1倍至約2倍(重量基)的經(jīng)修飾聚合物pll-fpba。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性葡萄糖響應(yīng)性材料，其中經(jīng)修飾聚合物具有式pllx-fpbay，其中x在約0.2至約0.9的范圍內(nèi)并且y在約0.8至約0.1的范圍內(nèi)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性葡萄糖響應(yīng)性材料，其中經(jīng)修飾聚合物具有式pllx-fpbay，其中x在約0.4至約0.65的范圍內(nèi)并且y在約0.6至約0.35的范圍內(nèi)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性葡萄糖響應(yīng)性材料，其中所述材料被維持在約7.4的ph。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性葡萄糖響應(yīng)性材料，其中所述pll具有在30-70kg/mol的范圍內(nèi)的分子量。

9.一種試劑盒，包括：

10.一種使用權(quán)利要求1所述的治療性葡萄糖響應(yīng)性材料的方法，包括：

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中將所述材料通過注射遞送。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中將所述材料經(jīng)皮下或肌內(nèi)遞送至所述受試者。

13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項所述的方法，其中所述受試者為1型糖尿病患者。

14.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項所述的方法，其中所述受試者為2型糖尿病患者。

15.一種改變受試者內(nèi)葡萄糖水平的方法，包括：

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中在遞送所述治療性葡萄糖響應(yīng)性材料后，在所述受試者中正常血糖量維持至少10小時。

17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中在遞送所述治療性葡萄糖響應(yīng)性材料后，在所述受試者中正常血糖量維持至少28小時。

18.一種制備治療性葡萄糖響應(yīng)性材料的方法，包括：

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述經(jīng)修飾聚合物pll-fpba負(fù)載有約等量(重量基)的胰島素。

20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述經(jīng)修飾聚合物pll-fpba的量(重量基)是胰島素的量的約兩倍。

21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述材料包含為胰島素的量約1倍至約2倍(重量基)的經(jīng)修飾聚合物pll-fpba。

22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的材料，其中所述經(jīng)修飾聚合物具有式pllx-fpbay，其中x在約0.2至約0.9的范圍內(nèi)并且y在約0.8至約0.1的范圍內(nèi)。

23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述經(jīng)修飾聚合物具有式pllx-fpbay，其中x在約0.4至約0.65的范圍內(nèi)并且y在約0.6至約0.35的范圍內(nèi)。

24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述pll具有在30-70kg/mol范圍內(nèi)的分子量。

技術(shù)總結(jié)
葡萄糖響應(yīng)性治療材料在血糖量正常狀況下表現(xiàn)出持續(xù)且緩慢的基礎(chǔ)胰島素釋放，并且響應(yīng)于高血糖而表現(xiàn)出加速的胰島素釋放。該治療材料使用經(jīng)4?羧基?3?氟苯硼酸(FPBA)修飾的聚?L?賴氨酸衍生的聚合物(PLL)，該聚合物形成聚合物?胰島素復(fù)合物以用于葡萄糖刺激的胰島素遞送?？梢酝ㄟ^改變治療材料中經(jīng)修飾聚合物(PLL?FPBA)與胰島素的比值、聚合物的FPBA修飾度以及改變聚合物的分子量來調(diào)整或調(diào)節(jié)治療材料的釋放特性?？梢允褂眠f送裝置(例如，皮下注射)將治療材料遞送至哺乳動物受試者中。

技術(shù)研發(fā)人員：顧臻,王金強
受保護(hù)的技術(shù)使用者：加利福尼亞大學(xué)董事會
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/1/15

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網(wǎng)址: 用于葡萄糖響應(yīng)性胰島素遞送的可注射可生物降解的聚合物復(fù)合物 http://m.gysdgmq.cn/newsview1532366.html