核心提示：胰島素類似物泛指既可模擬正常胰島素的分泌，同時在結構上與胰島素也相似的物質。20世紀90年代末，人類在對胰島素結構和成分的深入研究中發(fā)現，對肽鏈進行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學特征，從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物（InsulinSimilitude），亦被稱為速效胰島素或餐時胰島素。

　　胰島素類似物泛指既可模擬正常胰島素的分泌，同時在結構上與胰島素也相似的物質。20世紀90年代末，人類在對胰島素結構和成分的深入研究中發(fā)現，對肽鏈進行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學特征，從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物(InsulinSimilitude)，亦被稱為速效胰島素或餐時胰島素。目前已用于臨床的有賴脯胰島素、門冬胰島素、甘精胰島素、地特胰島素等。其中前兩種為短效類似物，后兩種為長效類似物。

　　類似物的結構作了哪些修飾

　　胰島素由胰腺β細胞分泌，又稱儲存激素。為一種可溶性酸性蛋白，結構包括兩條肽鏈(A、B鏈)，A鏈含21個氨基酸殘基;B鏈含30個。兩條肽鏈分別由兩個胱氨酸二硫鍵連接，其中脯氨酸殘基是形成二聚體的關鍵位。

　　1.賴脯胰島素

　　是人胰島素B鏈的28位、29位脯氨酸和賴氨酸的順序換位。這種互換改變了B鏈末端的空間結構，減少了二聚體內胰島素單體間的非極性接觸和β片層間的相互作用，使胰島素的自我聚合特性發(fā)生改變，易于解離，注射后能較快分解，從而在皮下注射后吸收迅速，起效快、消除更快、作用持續(xù)時間短，模擬胰島素的第一時相的分泌?？稍诓颓?、餐時、餐后注射，并可減少低血糖的發(fā)生。

　　2.門冬胰島素

　　利用啤酒酵母屬，采用重組DNA技術合成，將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代，此種改變旨在天門冬氨酸的陰離子的引進，電荷排斥來阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合。與人胰島素相比，減弱了溶液中胰島素分子間的結合強度，使之分子的聚合減少，從而迅速地解離為單體。皮下注射后10～20分鐘內起效，并可降低餐后的血糖曲線和糖化血紅蛋白A(HbA1c)。

　　3.甘精胰島素

　　在B鏈的C端增加2個精氨酸殘基，且A21的門冬酰胺殘基被甘氨酸取代，使得蛋白分子的等當點向酸性偏移，促使在pH4時能完全溶解，而在更高的pH4時溶解度較低;另外，其六聚體的穩(wěn)定性增加，注射后可在皮下形成微沉淀，以后緩慢、持續(xù)地溶解和吸收，并在24小時內不斷被吸收入血，不產生血漿峰濃度值，有效作用呈平坦直線，藥物釋放比傳統(tǒng)胰島素制劑，如球蛋白鋅、中性精蛋白鋅胰島素(NPH)更加貼近正?；A的人胰島素，同時在夜間發(fā)生低血糖的概率較低。

　　4.地特胰島素

　　地特胰島素(Detemir)與人胰島素相比，去除了30位的氨基酸，并在B鏈的29位點連接14-C脂肪酸鏈，但仍有鋅離子存在，胰島素的分子以六聚體的形式表達。皮下注射后吸收和擴散緩慢，在血漿中99%與白蛋白結合，以極其緩慢的速度釋放進入血液，血漿濃度平穩(wěn)，峰谷曲線小，作用持續(xù)時間長。同時制劑為澄清的液體，注射時劑量便于掌握和準確。國外對1000名1型糖尿病患者研究中發(fā)現，其降低HbA1c的效果優(yōu)于NPH，在夜間發(fā)生低血糖的幾率少于NPH。

　　與胰島素相比，類似物的作用優(yōu)勢有多少?

　　類似物與人胰島素比較，有著諸多益處：

　　1.起效快速，避免了人胰島素的起效時間需30～60分鐘、必須餐前30分鐘給藥的缺點，僅鄰近餐前15分鐘注射，或于餐后即用，同時作用持續(xù)時間短。

　　2.貼近生理治療，類似物和長效胰島素聯合應用，三餐時注射短效類似物及睡前注射甘氨胰島素，可幫助糖尿病患者更準確地模擬正常人在生理狀態(tài)下的胰島素代謝過程，以最大限度地將血糖控制在正常范圍，且不易引起低血糖的發(fā)生。

　　3.峰效時間與餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高。

　　4.顯著減少夜間低血糖發(fā)作。一項有518名2型糖尿病患者參與的臨床試驗表明，1日1次的甘氨胰島素的療效與NPH相當，但低血糖的發(fā)生率分別為31.3%和40.2%。另三項研究發(fā)現，共計780名1型糖尿病患者0～6點發(fā)生低血糖的例數，賴脯胰島素明顯少于人胰島素，Meta分析72名患者于兩藥注射后所發(fā)生的低血糖反應分別有102次和131次(P=0.024)。

　　5.可降低糖合血紅蛋白(HbA1c)，達到<7%的指標。

　　6.注射部位的藥物吸收較穩(wěn)定，個體內的變化以及個體間的差異較小，吸收的變異度有很大的改善。另外，人胰島素注射劑量較大時，可在皮下形成儲存，療效與持續(xù)時間難以預計，而類似物極少出現此類現象。

　　7.睡前注射甘精胰島素與口服降糖藥聯合應用，將提高2型糖尿病的血糖控制，且比通常預想的更容易實現節(jié)約費用的目標。

　　8.口服腎上腺皮質激素的糖尿病患者的缺陷常是餐后血糖處理受損，皮質激素可抑制胰島素的分泌，增加糖異生，減少外周組織對葡萄糖的攝取。但胰島素類似物可改變此弊端。

　　9.類似物不過度激活胰島素樣生長因子受體1(IGF-1)，較少介導增殖效應。

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（實習編輯：侯麗娟）

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網址: 胰島素類似物的優(yōu)勢 http://m.gysdgmq.cn/newsview592713.html