首頁資訊沈琳教授 & Kohei Shitara 教授：DESTINY-Gastric04 研究結(jié)果重磅公布，重塑晚期胃癌治療格局

沈琳教授 & Kohei Shitara 教授：DESTINY-Gastric04 研究結(jié)果重磅公布，重塑晚期胃癌治療格局

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年06月05日 21:00

引言：

2025 年 5 月 30 日 —— 6 月 3 日，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)在美國芝加哥隆重舉行。作為全球腫瘤領(lǐng)域規(guī)模最大、最具影響力的學(xué)術(shù)會(huì)議之一，會(huì)議公布多項(xiàng)重磅研究結(jié)果，聚焦腫瘤診療最新進(jìn)展，為全球抗癌事業(yè)注入新動(dòng)力。

2025 年 ASCO 會(huì)議上，對比德曲妥珠單抗（T-DXd）和雷莫西尤單抗 + 紫杉醇二線治療 HER2 陽性不可切除/轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJA）的全球 Ⅲ 期 DESTINY-Gastric04 隨機(jī)對照研究結(jié)果以 LBA 口頭報(bào)告（LBA4002）形式重磅發(fā)布[1]。令人振奮的是，該研究結(jié)果也同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）[2]，是抗 HER2 陽性晚期胃癌治療領(lǐng)域又一里程碑式突破。

在 ASCO 會(huì)議現(xiàn)場，「丁香園」特邀 DESTINY-Gastric04 研究的主要研究者——北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授和日本國立癌癥研究中心東醫(yī)院 Kohei Shitara 教授接受專訪，分享研究主要數(shù)據(jù)，深入解讀研究帶來的臨床啟示和意義，展望晚期胃癌治療未來發(fā)展。

未竟之需，亟待突破，晚期胃癌患者治療仍待進(jìn)一步優(yōu)化

胃癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第五大原因。沈琳教授表示團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)納入中國 53 所醫(yī)院、超過 22 萬例胃癌患者的研究顯示胃癌患者的 5 年生存率為 33.53%，其中 Ⅳ 期胃癌患者的 5 年生存率僅為 13.15%[3]，距離《「健康中國 2030」規(guī)劃綱要》目標(biāo)尚存在差距。我國胃癌疾病負(fù)擔(dān)沉重，然而目前胃癌治療選擇有限，從晚期一線、二線、三線以及圍手術(shù)期治療都存在很多尚未滿足的臨床需求，晚期胃癌患者預(yù)后不佳是臨床亟待解決的重要課題。近年來，HER2 陽性晚期胃癌的治療取得了一定進(jìn)步，免疫治療、抗 HER2 單克隆抗體和抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）為一線和三線治療帶來新進(jìn)展。KEYNOTE-811 研究顯示博利珠單抗 + 曲妥珠單抗 + 化療在此類患者的中位 OS 突破至 20 個(gè)月[4]。但是 HER2 陽性晚期胃癌的二線治療還缺乏高效治療選擇，需要進(jìn)一步探索。

格局巨變，分層細(xì)化，HER2 陽性胃癌診療不斷發(fā)展

HER2 是胃癌中的首個(gè)帶來治療意義的生物標(biāo)志物。2010 年，針對 HER2 的靶向治療曲妥珠單抗開啟了胃癌精準(zhǔn)治療之路。但是其后，拉帕替尼、恩美曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等多項(xiàng)抗 HER2 治療臨床研究先后失敗。近年來隨著新型藥物發(fā)展與研究探索，HER2 陽性胃癌治療格局不斷轉(zhuǎn)變。基于 KEYNOTE-811 研究結(jié)果，帕博利珠單抗 + 曲妥珠單抗 + 化療已經(jīng)成為 HER2陽性、PD-L1 CPS ≥ 1 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療[4]。三線治療中，DESTINY-Gastric01 研究顯示 T-DXd 可較標(biāo)準(zhǔn)化療帶來顯著生存獲益[5]。同時(shí)，中國橋接研究 DESTINY-Gastric06 研究在中國患者中重復(fù)了這一療效優(yōu)越性[6]?；诖?，T-DXd 已經(jīng)成為 HER2 陽性晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)三線治療方案。

沈琳教授重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了當(dāng)下 HER2 陽性胃癌診療的兩大變化。第一，既往曲妥珠單抗一線治療失敗后，HER2 陽性患者的治療存在困境，而隨著抗 HER2 ADCs 藥物的發(fā)展，T-DXd 和維迪西妥單抗在三線治療中均顯示出良好療效。 HER2 狀態(tài)對于治療的重要性日益凸顯，2025 年《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療指南》也進(jìn)一步細(xì)化 HER2 分層，將「HER2 陽性」更改為「HER2 高表達(dá)（免疫組化[IHC]3+ 或 2+/熒光原位雜交[FISH]-）」，將「HER2 陰性」更改為「HER2 中低或不表達(dá)」[7]。第二，ADCs 藥物正在積極向晚期胃癌治療前線推進(jìn)， T-DXd 用于二線治療的 DESTINY-Gastric04 研究現(xiàn)已經(jīng)獲得了巨大成功，這一研究也有中國的參與，對于我國的胃癌臨床實(shí)踐具有重要意義。

強(qiáng)勢破局，DESTINY-Gastric04 研究證實(shí) T-DXd 二線療效全面超越標(biāo)準(zhǔn)治療

DESTINY-Gastric04 研究是一項(xiàng)在 HER2 陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性 GC/GEJA 患者中對比 T-DXd 和雷莫西尤單抗 + 紫杉醇二線治療療效和安全性的全球、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽 Ⅲ 期臨床研究[1]。494 例入組患者隨機(jī) 1:1 接受 T-DXd 6.4 mg/kg 或雷莫西尤單抗 + 紫杉醇治療。主要研究終點(diǎn)為 OS，次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS），確認(rèn)客觀反應(yīng)率（cORR），疾病控制率（DCR）和安全性。

T-DXd 組和對照組中位 OS 隨訪時(shí)間分別是 16.8 個(gè)月和 14.4 個(gè)月，結(jié)果顯示 T-DXd 可較雷莫西尤單抗 + 紫杉醇組顯著改善生存，兩組中位 OS 分別是 14.7 個(gè)月 vs 11.4 個(gè)月（HR 0.70，95% CI 0.55～0.90，P = 0.0044）。2 年 OS 率分別是 29.0% vs 13.9%，。其他療效終點(diǎn)方面，T-DXd 同樣表現(xiàn)更優(yōu)。兩組中位 PFS 分別是 6.7 個(gè)月 vs 5.6 個(gè)月（HR 0.74，95% CI 0.59～0.92，P = 0.0074），cORR 分別是 44.3% vs 29.1%（P = 0.0006），DCR 分別是 91.9% vs 75.9%（P = 0.0006）。

安全性方面，T-DXd 顯示出和既往報(bào)道一致的良好安全性特征。兩組 ≥ 3 級治療出現(xiàn)不良事件（TEAEs）發(fā)生率分別是 68.0% vs 73.8%，嚴(yán)重 TEAEs 發(fā)生率分別是 41.0% vs 43.3%，和停藥相關(guān)的 TEAEs 發(fā)生率分別是 14.3% vs 17.2%，T-DXd 組有 34 例（13.9%）患者發(fā)生間質(zhì)性肺病/肺炎，其中僅 1 例為 3 級，沒有 4～5 級事件發(fā)生。未觀察到新的安全性信號。

沈琳教授認(rèn)為 DESTINY-Gastric04 研究結(jié)果振奮人心。既往胃癌二線治療療效有限[8-10]。和標(biāo)準(zhǔn)治療相比，T-DXd 將中位 OS 從 11.4 個(gè)月大幅度提升至 14.7 個(gè)月，2 年 OS 率翻倍，重新定義了 HER2 陽性晚期胃癌二線生存標(biāo)準(zhǔn)。亞組分析顯示，中國大陸患者的中位 OS 從 9.7 個(gè)月提升至 14.8 個(gè)月，帶來巨大改善。PFS、ORR 等其他療效終點(diǎn)均顯示出全面改善。此外，T-DXd 和對照組的總體安全性無顯著差異。這項(xiàng)國際隨機(jī)對照研究從根本上證實(shí)了 T-DXd 近期療效和遠(yuǎn)期生存的巨大獲益。相信 T-DXd 將成為全球 HER2 陽性胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療。

治療新篇，DESTINY-Gastric04 里程碑研究改寫胃癌二線抗 HER2 治療臨床實(shí)踐

談及 DESTINY-Gastric04 研究的臨床應(yīng)用價(jià)值，Kohei Shitara 教授表示研究結(jié)果顯示一線含曲妥珠單抗治療進(jìn)展后依舊為 HER2 陽性的晚期胃癌患者中，T-DXd 可較目前標(biāo)準(zhǔn)二線治療雷莫西尤單抗 + 紫杉醇具有顯著生存獲益[1]。這一結(jié)果必將改變 HER2 陽性胃癌患者治療的臨床實(shí)踐，并提示既往接受過抗 HER2 治療后再活檢的重要性。對于 HER2 陽性晚期患者來說，T-DXd 是較雷莫西尤單抗 + 紫杉醇更佳的治療選擇。對于 HER2 陰性或未行再活檢的患者，目前治療選擇還存在難度，此類人群中尚無對比 T-DXd 和雷莫西尤單抗 + 紫杉醇的隨機(jī)對照研究，因此還是傾向?qū)⒗啄饔葐慰?+ 紫杉醇作為此類患者的二線治療?？梢哉f，DESTINY-Gastric04 研究樹立了 HER2 陽性晚期胃癌患者二線治療新標(biāo)準(zhǔn)。

穩(wěn)步前行，DESTINY-Gastric 系列研究重塑 HER2 陽性胃癌治療格局

Kohei Shitara 教授對 DESTINY-Gastric04 研究的生物標(biāo)志物和分析結(jié)果進(jìn)行解讀。DESTINY-Gastric04 亞組分析森林圖提示，和 HER2 IHC 3+ 患者相比，HER2 IHC 2+ 患者具有更低 OS 風(fēng)險(xiǎn)比（HR），結(jié)局更佳。但是 HER2 IHC 2+ 亞組樣本量較小，僅占全部患者的不足 20%，且這一結(jié)果和之前 DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02 等研究不一致，這些研究均顯示 HER2 IHC 3+ 患者較 2+ 患者具有更佳結(jié)局[5,11]。因此這一差異可能是偶然事件，HER2 IHC 狀態(tài)或無法將患者進(jìn)行療效分層。研究也未對 PD-L1 CPS 等其他生物標(biāo)志物進(jìn)行評估。但是循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）的評估可能是有價(jià)值的指標(biāo)，是否可進(jìn)一步富集可從 T-DXd 治療中獲益的患者值得探索，目前相關(guān)研究正在進(jìn)行。

Kohei Shitara 教授指出目前 DESTINY-Gastric 系列研究數(shù)據(jù)已經(jīng)陸續(xù)公布，這些研究背景存在差異。例如 DESTINY-Gastric01 研究僅在日本、韓國等亞洲患者中進(jìn)行，探索了 T-DXd 三線治療的表現(xiàn)[5]。DESTINY-Gastric02 在西方人群中進(jìn)行，為二線治療研究，并在入組前需要進(jìn)行再活檢[11]。DESTINY-Gastric06 是一項(xiàng)在中國進(jìn)行的重要研究，顯示出 T-DXd 用于中國 HER2 陽性人群三線治療中具有顯著活性[6]。DESTINY-Gastric04 則是一項(xiàng)對比 T-DXd 和雷莫西尤單抗 + 紫杉醇二線治療療效和安全性的全球研究[1]。

然而盡管具有不同的情境和背景，所有研究中。T-DXd 均顯示出一致的優(yōu)異療效。ORR 約為 45% 左右，中位 PFS 6 個(gè)月左右，相互印證了 T-DXd 的治療的穩(wěn)定表現(xiàn)。這些研究證實(shí)對于曲妥珠單抗治療后依舊為 HER2 陽性的患者，T-DXd 是二線及后線的最佳治療選擇。

持續(xù)探索，晚期胃癌抗 HER2 治療未來前景光明

基于抗 HER2 治療在胃癌中取得的系列進(jìn)展，Kohei Shitara 教授展望了胃癌中未來抗 HER2 治療的重要研究方向。首先對于T-DXd，前期公布的 DESTINY-Gastric03 研究顯示 T-DXd 5.4 mg/kg 聯(lián)合卡培他濱和帕博利珠單抗具有良好可行性和治療潛力[12]。目前 DESTINY-Gastric05 研究正在進(jìn)行，對比了 T-DXd 聯(lián)合化療 ± 帕博利珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療 ± 帕博利珠單抗方案在一線 HER2 陽性晚期胃癌治療中的療效與安全性。一些其他抗 HER2 靶向藥物也顯示出不俗前景。例如 Zanidatamab 可靶向 HER2 的不同表位，在 Ⅱ 期研究中，Zanidatamab 聯(lián)合化療和免疫治療顯示出良好活性，目前 Ⅲ 期研究正在進(jìn)行中。

Kohei Shitara 教授教授指出，DESTINY-Gastric04 研究是全球協(xié)作的典范。藥企、研究者、患者及家庭之間的合作對于對于這種突破性的成果的取得是不可或缺的。期待未來更多的全球合作研究涌現(xiàn)，相信 HER2 陽性胃癌患者的未來必定更加光明。

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內(nèi)容審核：呂雪

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