首頁資訊科學(xué)家揭開腸道補(bǔ)體系統(tǒng)神秘面紗，為研究免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體打開新方向，促進(jìn)腸病預(yù)防和治療

科學(xué)家揭開腸道補(bǔ)體系統(tǒng)神秘面紗，為研究免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體打開新方向，促進(jìn)腸病預(yù)防和治療

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年05月23日 22:19

近日，美國華盛頓圣路易斯大學(xué)教授和哈佛醫(yī)學(xué)院教授丹尼斯·L·卡斯珀（）團(tuán)隊(duì)，揭開了腸道補(bǔ)體系統(tǒng)的神秘面紗。

長期以來，科學(xué)界普遍認(rèn)為補(bǔ)體系統(tǒng)僅僅是血液中的一個(gè)先天免疫組成部分，它在人體的免疫防御中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。和合作者發(fā)現(xiàn)了腸道內(nèi)存在一個(gè)獨(dú)立的補(bǔ)體系統(tǒng)。

通過有選擇性地表達(dá)特定的補(bǔ)體成分，在腸道共生微生物群的調(diào)控下，這一系統(tǒng)能與共生微生物系統(tǒng)和諧共存，并能有效地清除病原體。

圖 | 吳萌（來源：）

此前有研究發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi) C3 水平升高，是炎癥性腸病患者和克羅恩病患者的表現(xiàn)癥狀。但是，C3 的腸道表達(dá)、及其在疾病中的作用尚不清楚。

在最新的研究中，及團(tuán)隊(duì)首次在腸道中發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體成分 3（C3）的直接證據(jù)，揭示了腸道微生物可以調(diào)節(jié)腸道內(nèi) C3 的水平，及其腸道 C3 在抵抗腸道感染中的保護(hù)作用。

此外，該研究小組也首次揭示出 C3 不僅僅由肝臟細(xì)胞制造，它同樣能夠由腸道的細(xì)胞生產(chǎn)，并且被分泌到腸腔內(nèi)。

該研究表明，補(bǔ)體系統(tǒng)在體內(nèi)的防御機(jī)制中扮演著更復(fù)雜、更全面的角色，尤其在維護(hù)健康的微生物群平衡方面，具有特定細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物能夠調(diào)節(jié) C3 表達(dá)的現(xiàn)象。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了黏膜上的 C3 成分是如何發(fā)揮作用、它們的細(xì)胞來源，以及這些表達(dá)對(duì)宿主微生物群的依賴性，從而拓展了我們對(duì)補(bǔ)體蛋白 C3 產(chǎn)生和功能的認(rèn)識(shí)。

總的來說，本次工作為免疫系統(tǒng)中補(bǔ)體部分的研究打開了新方向。對(duì)于通過調(diào)節(jié)腸道菌群與腸道補(bǔ)體之間的相互作用來治療腸道感染、炎癥性腸病和克羅恩病來說，這一研究也能為其提供新的預(yù)防思路和治療思路。

（來源：Cell）

“古老”的補(bǔ)體系統(tǒng)及腸道菌群

作為一種古老的宿主防御機(jī)制，補(bǔ)體系統(tǒng)由一系列蛋白質(zhì)組成，是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分。

補(bǔ)體系統(tǒng)的“古老”體現(xiàn)在兩個(gè)方面：

一方面，補(bǔ)體系統(tǒng)在生物進(jìn)化上特別古老，其生物起源可以追溯到十多億年前，早在腔腸動(dòng)物和原口動(dòng)物中就已經(jīng)存在。這一進(jìn)化上的保守性，表明其在生物體內(nèi)具有至關(guān)重要的功能。

另一方面，補(bǔ)體系統(tǒng)是人類最早深入研究的生物學(xué)系統(tǒng)之一。19 世紀(jì)末，比利時(shí)免疫學(xué)家與微生物學(xué)家朱爾·博爾代（Jules Bordet）發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)存在于血液中，并因此榮獲 1919 年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

此后一個(gè)世紀(jì)，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了更多的補(bǔ)體系統(tǒng)成分，其中補(bǔ)體蛋白 C3 被認(rèn)為是其核心蛋白，上下游途徑都與之相關(guān)。長期以來，人們認(rèn)為 C3 主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生，而補(bǔ)體系統(tǒng)主要在血液和間質(zhì)液中發(fā)揮作用。

近年來，隨著現(xiàn)代測序技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)腸道微生物有了更為深入的了解。學(xué)界發(fā)現(xiàn)人類腸道內(nèi)有著豐富的微生物群落，包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物和病毒。

這些微生物能與人類和諧共處，并對(duì)人體健康產(chǎn)生重要影響。同時(shí)，科學(xué)家們還揭示了腸道菌群與免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜而微妙的關(guān)系。

其中，腸道菌群不僅具有訓(xùn)練免疫系統(tǒng)的功能，同時(shí)免疫系統(tǒng)也能在一定程度上調(diào)節(jié)腸道菌群。

然而，在腸道這個(gè)微生物豐富的環(huán)境中，補(bǔ)體系統(tǒng)是否存在？如果存在，它與共生微生物群、以及病原體又是如何相互作用的？為了回答這樣一個(gè)既古老、又現(xiàn)代的問題，課題組開展了本次研究。

巧妙的人類腸道補(bǔ)體系統(tǒng)

定下課題方向之后，他們圍繞 C3 開展了一系列研究。

首先，課題組利用無菌小鼠模型和微生物菌群分析，證明腸道菌群的確可以調(diào)節(jié)補(bǔ)體 C3 蛋白的水平。

通過此，他們鑒定并分離出一種能以特異性的方式，提高腸道補(bǔ)體 C3 蛋白的菌株。并在動(dòng)物模型中驗(yàn)證了它的作用。

進(jìn)一步地，他們發(fā)現(xiàn)血液里的 C3 水平，受到腸道菌群的影響較小。于是推斷 C3 應(yīng)該是腸道內(nèi)的某種細(xì)胞，由于感知了腸道菌群的信號(hào)而產(chǎn)生的。

所以，課題組開始尋找這種腸道細(xì)胞的研究。通過結(jié)合單細(xì)胞 RNA 測序、流式細(xì)胞儀分析，原位染色等一系列實(shí)驗(yàn)手段，他們發(fā)現(xiàn)腸道淋巴濾泡中的基質(zhì)細(xì)胞，是穩(wěn)態(tài)條件之下 C3 最豐富的來源。

盡管腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞也可以在一定程度上產(chǎn)生 C3，但這是第一次發(fā)現(xiàn)腸道基質(zhì)細(xì)胞表達(dá) C3。

因此，他們建立了一個(gè)體外培養(yǎng)系統(tǒng)，證明腸道基質(zhì)細(xì)胞可以直接感知共生信號(hào)，進(jìn)而表達(dá) C3 并將其分泌到細(xì)胞之外。

為了確定腸道補(bǔ)體系統(tǒng)的功能，他們開展了新的實(shí)驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)在感染期間，腸道產(chǎn)生的 C3 水平會(huì)有所增加，所有三種細(xì)胞類型都會(huì)參與到針對(duì)侵襲性病原體的保護(hù)之中。

然后，C3 通過替代性補(bǔ)體途徑發(fā)揮作用，然后被 C3 標(biāo)記的細(xì)菌，會(huì)被中性粒細(xì)胞吞噬。

此外，由健康腸道菌群所決定的基線腸道 C3 的水平、與感染的嚴(yán)重性呈現(xiàn)出反向的相關(guān)關(guān)系。

最后，在對(duì)人類腸道樣本進(jìn)行檢測和分析之后，他們證實(shí)腸道補(bǔ)體系統(tǒng)同樣也存在于人體中，并且受腸道菌群的調(diào)控。

確認(rèn)腸道內(nèi)存在補(bǔ)體蛋白 C3 之后，他們面臨著這樣一個(gè)問題：

一方面，本次實(shí)驗(yàn)清楚地證明在健康攜帶腸道菌群的老鼠和人類體內(nèi)，存在數(shù)目可觀的補(bǔ)體蛋白 C3；

另一方面，傳統(tǒng)免疫學(xué)研究都表明 C3 是一種對(duì)細(xì)菌具有殺傷力的蛋白，在血液里面“見菌就殺”。

然而，由于腸道里富含大量的細(xì)菌，這讓他們不禁思考 C3 是如何和這些細(xì)菌和平共處的？

為此，他們嘗試使用多種方法追蹤 C3 在健康腸道中的行為，但一直未能找到一個(gè)明確答案。直到他們研究病原體入侵腸道后，才有所突破。

他們發(fā)現(xiàn)在這種情況之下，C3 主要通過中性粒細(xì)胞等吞噬細(xì)胞發(fā)揮作用。而在腸道之中，并不存打孔蛋白（C5-C9）。

至此，這個(gè)疑問也就豁然開朗。在健康的腸道之中，中性粒細(xì)胞相對(duì)較少，即使有些益生菌被 C3 標(biāo)記。

但是由于 C3 下游的兩個(gè)通路，即形成細(xì)菌膜上的膜攻擊復(fù)合物和可以吞噬細(xì)胞吞食包裹并消化微生物的吞噬細(xì)胞如中性粒細(xì)胞，都在健康腸道中存在量極低，因此腸道補(bǔ)體可以和益生菌和平共處。

“當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象時(shí)，對(duì)人類腸道補(bǔ)體系統(tǒng)的設(shè)計(jì)之巧妙感到十分驚嘆。這是一個(gè)非常聰明的系統(tǒng)，通過有選擇性地表達(dá)不同的分子，針對(duì)益生菌和有害菌實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)調(diào)控。

腸道補(bǔ)體系統(tǒng)就像人體腸道內(nèi)的衛(wèi)兵一樣。它們平時(shí)負(fù)責(zé)巡邏，并能和益生菌和平共處。一旦出現(xiàn)了有害菌，就能快速有效地清除它們?！闭f。

最終，相關(guān)論文以《微生物群誘導(dǎo)的腸道補(bǔ)體可與病原體作斗爭并于共生菌和諧共處》（）為題發(fā)表在 Cell 雜志上[1]，、鄭文是第一作者，哈佛醫(yī)學(xué)院教授丹尼斯·L·卡斯珀（）擔(dān)任通訊作者。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Cell）

目前所在的華盛頓圣路易斯大學(xué)，是腸道菌群研究最早開始的地方。

她表示?！拔覀儗W(xué)校的測序中心曾是美國三大測序中心之一，承擔(dān)過人類基因組計(jì)劃。

在這樣的學(xué)術(shù)環(huán)境中，我的課題組采用多種研究方法，來研究無菌小鼠模型和人體樣本，致力于探究腸道菌群對(duì)宿主的分子調(diào)控機(jī)制?！?/p>

而通過本次研究，他們發(fā)現(xiàn)腸道補(bǔ)體系統(tǒng)是一個(gè)嶄新、且富有研究潛力的方向。

未來還有很多問題值得進(jìn)一步深究：比如腸道菌群如何調(diào)控補(bǔ)體蛋白 C3 的水平？是通過細(xì)菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物、還是通過細(xì)菌表面的一些結(jié)構(gòu)性分子？宿主細(xì)胞的受體是什么？

預(yù)計(jì)通過深入探索腸道菌群和補(bǔ)體系統(tǒng)的相互作用，對(duì)于以微生物為靶向的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法也將迎來新的途徑，從而實(shí)現(xiàn)腸道疾病的預(yù)防和治療。

參考資料：

1.Wu, M., Zheng, W., Song, X., Bao, B., Wang, Y., Ramanan, D., ... & Kasper, D. L. (2024). Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals.Cell, 187(4), 897-913.

2.https://sites.wustl.edu/wulab/

運(yùn)營/排版：何晨龍