眾所周知，腸道是人體重要的消化器官，也是人體唯一一個不受大腦控制仍能正?！肮ぷ鳌钡钠鞴佟Ｖ暗难芯堪l(fā)現(xiàn)，只要有呼吸和循環(huán)系統(tǒng)維持，即便是在“腦死亡”的情況下腸道依然可以正常運作，進行正常的營養(yǎng)吸收和排泄。

由于有這種脫離大腦控制的“獨立性”，腸道也通常被稱為是人體的“第二大腦”，大量研究也已經證實，腸道主要參與“腦-腸軸”和“微生物-腦-腸軸”的調節(jié)。其中，“腦-腸軸”為中樞神經和腸道神經之間的雙向信號通路，是一種將腦和腸道之間的神經、激素和免疫信號整合在一起的通信系統(tǒng)；而“微生物-腦-腸軸”是指腦、腸和腸道微生態(tài)，通過神經、內分泌、免疫系統(tǒng)控制腦功能和腸道功能。

腸道和大腦密切相關，意味著能夠基于腸道繞過血腦屏障來治療神經系統(tǒng)相關疾病。近日，哈佛醫(yī)學院附屬布列根和婦女醫(yī)院的研究人員開發(fā)出一種工程益生菌，可以抑制免疫系統(tǒng)攻擊中樞神經系統(tǒng)細胞時大腦中的自身免疫。

這項研究以：Lactate limits CNS autoimmunity by stabilizing HIF-1α in dendritic cells 為題，于2023年8月9日發(fā)表在了 Nature 期刊上。

“在這項新研究中，我們開發(fā)的這種工程益生菌有望徹底改變傳統(tǒng)治療慢性病的方式?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡摺⒉剂懈蛬D女醫(yī)院神經疾病中心 Francisco Quintana 博士表示。

Francisco Quintana 博士（來源：BWH）

開發(fā)工程益生菌有望治療多發(fā)性硬化癥

對于一些疾病而言，盡管較為常見但可選的治療方法卻非常有限。以多發(fā)性硬化癥（MS）為例，作為一種影響大腦的自身免疫疾病，由于血腦屏障（一種將大腦與體內循環(huán)系統(tǒng)隔離開的保護機制）的存在導致許多藥物無法有效地作用于大腦，使得這種疾病的治療和治愈變得非常困難。多發(fā)性硬化癥是一種常見的中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，進展較為緩慢，多發(fā)病于青年、中年，女性較男性多見，可導致不同程度的神經功能損傷，如肌肉痙攣/無力、吞咽困難、共濟失調，以及認知和心理障礙等。

“當人服用藥物時，血液中的藥物濃度會在服下后不久達到峰值，隨后藥物濃度水平逐漸下降。然而，如果我們能利用活體微生物在體內‘源源不斷’地制造藥物，那么就可以長久地維持藥物濃度水平?！?strong>Francisco Quintana 說道。

“利用活體微生物并根據(jù)需要來生產治療疾病的特定活性化合物，當我們考慮需要持續(xù)治療的終生疾病時，這一點就顯得尤為重要。”他指出。

之前的研究表明，樹突狀細胞（DC）有助于控制免疫系統(tǒng)的其余部分，但它們在自身免疫疾病中的作用目前仍然尚不明確。為了探索能夠有效治療自身免疫疾病的新方法，Francisco Quintana 和團隊圍繞樹突狀細胞開展了深入研究。

通過對小鼠中樞神經系統(tǒng)中的樹突狀細胞進行大量分析，他們確定了樹突狀細胞用來防止其他免疫細胞攻擊身體的生化途徑?！皹渫粻罴毎杏幸粋€信號通路能夠限制過度的免疫激活，我們發(fā)現(xiàn)這種機制就像是免疫系統(tǒng)的‘剎車’，正常人的這種‘制動系統(tǒng)’都是處于激活狀態(tài)，但自身免疫疾病患者的‘制動系統(tǒng)’出現(xiàn)問題，這意味著患者無法保護自己免受自身免疫系統(tǒng)的攻擊”，Francisco Quintana 解釋說。

通過乳酸激活 HIF-1α 可抑制樹突細胞的促炎活性

機制層面，他們通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種“生化制動器”可以被乳酸激活。具體而言，一種名為“NDUFA4L2”的蛋白質限制了線粒體活性氧分子的產生，最終觸發(fā)致病性自身免疫 T 細胞的激活。體內許多細胞都會產生乳酸，其會通過缺氧誘導因子1α（HIF-1α）促進 NDUFA4L2 蛋白質的表達。

基于此，Francisco Quintana 和團隊通過對益生菌進行基因工程改造使其產生乳酸，并最終成功開發(fā)出一種能產生乳酸的工程益生菌，可以激活樹突狀細胞中的天然抗自身免疫通路。

“事實上，益生菌并不是什么新鮮事物，在日常生活中我們經常可以看到益生菌作為食品補充劑出售并被宣傳能夠促進身體健康。”Francisco Quintana 說道，“通過利用合成生物學技術讓益生菌產生了某些與疾病相關的化合物，我們可以最大限度從益生菌中獲益?！彼a充說。

隨后，F(xiàn)rancisco Quintana 和團隊在患有與多發(fā)性硬化癥非常相似疾病的小鼠身上測試了這種益生菌并發(fā)現(xiàn)，盡管益生菌生活在小鼠腸道中，但它們可以減少疾病對大腦的影響，更為關鍵的是，他們并沒有在小鼠血液中檢測到益生菌，這表明觀察到的治療效果是腸道細胞和腦細胞之間生化信號傳導的結果。

用工程益生菌激活 HIF-1α-NDUFA4L2 可改善小鼠模型的炎癥

雖然這些結果尚未在人類身上得到證實，但研究人員認為，他們開發(fā)的這種工程益生菌可能會為患有多發(fā)性硬化癥等自身免疫疾病的患者帶來幫助。

“近幾十年來，我們已經發(fā)現(xiàn)腸道微生物能夠對中樞神經系統(tǒng)產生重要影響。而在這項研究中，我們重點關注多發(fā)性硬化癥的原因之一是為了探索我們是否可以利用這種機制來治療自身免疫性腦部疾病，而最終的結果表明也證實了我們的設想，它確實可以?！?strong>Francisco Quintana 說道。

圍繞微生物開發(fā)更多創(chuàng)新療法

這項新的研究中，Francisco Quintana 和團隊基于工程益生菌開發(fā)出一種更精確的療法來靶向大腦炎癥，并通過臨床前動物模型證明了其治療效果，這種工程益生菌有望成為治療多發(fā)性硬化癥患者大腦自身免疫的一種潛在新療法。他們還表示，相較于傳統(tǒng)的治療方式，這種療法的副作用更少。

事實上，近年來也涌現(xiàn)出一些研究團隊以及公司開展基于益生菌等腸道微生物進行疾病治療的探索。

研究表明，腸道微生物組是生活在人類消化系統(tǒng)中數(shù)百種細菌的集合，影響著神經發(fā)育、對癌癥免疫療法的反應以及健康等其他方面，但這些群落非常復雜，沒有系統(tǒng)的方法來研究其成分，因此，與某些疾病相關的確切細胞和分子也不夠明確。

去年，來自斯坦福大學的一個研究團隊在 Cell 上發(fā)表論文稱其已經建立了截至當時最復雜、定義最明確的合成微生物組，該合成微生物組是一個由 100 多種細菌組成的群落，并成功移植到小鼠體內。

據(jù)了解，該研究團隊建立的這種微生物組中的每個細胞都占據(jù)一個特定的功能生態(tài)位，可進行分解和構建分子的反應。健康的天然微生物組會對機體產生保護作用，他們可以更進一步通過反復消除或修改某些菌株來確定哪些菌株具有特異性保護作用，而且他們還發(fā)現(xiàn)了幾種關鍵細菌并計劃進行進一步研究以縮小到最關鍵的物種。研究人員表示，這項研究將使類似的“還原論”研究成為可能，從而揭示涉及其他領域的微生物制劑，如免疫治療反應等。

來源：Verb Biotics

提到益生菌，人們往往首先想到腸道健康。腸道通過消化吸收、免疫防御、甚至喜怒哀樂等多種方式影響著人體的健康。誠然，腸道其實是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，棲息著數(shù)量高達 ?10E14 、重約 2 公斤的微生物，并且這些腸道微生物編碼基因的總數(shù)超過 330 萬，約為人類編碼基因總數(shù)的 100 倍，因此也被認為是“人體第二基因組”。

世界衛(wèi)生組織曾指出，“益生菌是活的微生物，當其足量存在時，會給宿主帶來健康益處”。這種“好細菌”的身份是某一物種的某種菌株所特有的，而非整個物種，就目前而言，消費領域更不乏針對免疫力和消化健康的微生物（尤其是益生菌）制品，如酸奶、益生菌粉等。

不久前，一家名 Verb Biotics 的初創(chuàng)公司計劃進一步拓展這類產品的成分和功能，以期為壓力和情緒、代謝健康、飽腹感、運動恢復，以及女性健康等帶來益處。

據(jù)悉，Verb Biotics 目前已經搭建起非轉基因平臺，同時也在開發(fā)合成生物學方法，通過與 Ginkgo 開展合作，該公司已篩選了數(shù)百萬種微生物菌株，然而，鑒于個體都有獨特的微生物組，通過微生物起作用的食品也極有可能是“汝之蜜糖，彼之砒霜”，因此，Verb Biotics 正在設計微生物代謝物的“雞尾酒配方”希望能夠在更廣泛的人群中獲得更好的臨床效果。

參考資料：

1.https://doi.org/10.1038/s41586-023-06409-6

2.https://www.catalunyapress.es/articulo/ciencia-e-investigacion/2023-08-13/4401970-desarrollan-probiotico-tratar-esclerosis-multiple

3.https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/autoimmune-disorders/engineered-probiotic-shows-potential-for-treating-multiple-sclerosis/

4.https://codelist.biz/2023/08/13/they-are-developing-a-probiotic-for-the-treatment-of-multiple-sclerosis/

5.https://quintanalab.bwh.harvard.edu/lab-members/

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網址: Nature：哈佛團隊開發(fā)工程益生菌，通過腸道治療神經系統(tǒng)疾病 http://m.gysdgmq.cn/newsview601890.html