樂(lè)樂(lè)（化名）出生第二天就進(jìn)入NICU（新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房）進(jìn)行換血搶救。在后續(xù)的四個(gè)半月中，樂(lè)樂(lè)及其家人輾轉(zhuǎn)數(shù)個(gè)城市進(jìn)行了數(shù)次貧血查因和輸血治療。在用盡已知檢測(cè)手段后結(jié)果均顯示正常，醫(yī)生初步懷疑樂(lè)樂(lè)患有自身免疫性溶血性貧血。

在此之后，樂(lè)樂(lè)在日復(fù)一日的貧血、輸血中循環(huán)，由于輸血過(guò)敏引發(fā)了皮疹，溶血性貧血導(dǎo)致了黃疸、肝脾腫大。在一次醫(yī)生的建議下，樂(lè)樂(lè)進(jìn)行了血液病的基因檢測(cè)篩查，最終被確診為丙酮酸激酶缺乏癥（Pyruvate Kinase Deficiency，PKD）。PKD是一種由PKLR基因突變引起的罕見(jiàn)病。該基因的突變會(huì)導(dǎo)致丙酮酸激酶缺乏，ATP生成減少，血細(xì)胞無(wú)法成熟，產(chǎn)生溶血性貧血。

據(jù)IQVIA統(tǒng)計(jì)，全球大概每百萬(wàn)人中有51個(gè)PKD患者。由于基因檢測(cè)手段還未普及，真實(shí)的病人數(shù)量被大大低估。目前，PKD僅能通過(guò)骨髓移植治愈，副作用嚴(yán)重且合適配型稀少；常見(jiàn)的治療方案為頻繁輸血或者脾切除，分別會(huì)造成鐵離子沉積和器官損傷等嚴(yán)重的副作用，給患者及其家庭造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和生活負(fù)擔(dān)。

“樂(lè)樂(lè)如今已經(jīng)6歲了，PKD目前卻還缺乏有效的治愈藥物。時(shí)間拖得越長(zhǎng)樂(lè)樂(lè)身上的變數(shù)就越多。如果我們不來(lái)做這件事（研發(fā)針對(duì)PKD等罕見(jiàn)病的有效治療藥物），我怕很長(zhǎng)時(shí)間都不會(huì)有人來(lái)做。”無(wú)錫科金生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官王海峰博士告訴動(dòng)脈新醫(yī)藥。

01國(guó)外企業(yè)對(duì)合作不感興趣，直接找到技術(shù)發(fā)明人合作創(chuàng)業(yè)

“我沒(méi)想過(guò)創(chuàng)業(yè)，在創(chuàng)業(yè)之前我的工作和生活也都令我很滿意。但是好友的孩子在出生第二天就進(jìn)了NICU，這件事情對(duì)我們觸動(dòng)很大。從那時(shí)起，我就用自己的BD經(jīng)驗(yàn)為樂(lè)樂(lè)全世界找藥，后來(lái)在機(jī)緣巧合下開(kāi)始了創(chuàng)業(yè)?！蓖鹾７宀┦炕貞洝?/p>

在創(chuàng)業(yè)之前，王海峰博士曾先后在哈佛醫(yī)學(xué)院、諾華（上海）醫(yī)學(xué)研究有限公司、藥明康德進(jìn)行研究和工作。至今，王海峰博士已擁有超17年的從業(yè)經(jīng)歷，在細(xì)胞與基因治療市場(chǎng)領(lǐng)域有豐富的開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，并主導(dǎo)過(guò)多個(gè)亞太國(guó)家地區(qū)生產(chǎn)開(kāi)發(fā)及臨床試驗(yàn)。
2016年，樂(lè)樂(lè)降生卻患上了缺乏有效治療藥物的丙酮酸激酶缺乏癥這一罕見(jiàn)病。也正是那年，王海峰博士加入藥明康德，擔(dān)任亞太地區(qū)生物藥細(xì)胞與基因治療業(yè)務(wù)開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人，從那時(shí)起王海峰博士就開(kāi)始在全球范圍內(nèi)為樂(lè)樂(lè)尋找藥物。   2020年，王海峰博士得知一家美國(guó)客戶正在研發(fā)針對(duì)PKD適應(yīng)癥的細(xì)胞療法，且當(dāng)時(shí)已經(jīng)成功進(jìn)入臨床I期：“當(dāng)時(shí)我聯(lián)系到他們CEO，詢問(wèn)他們是否計(jì)劃進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，如果他們有興趣，我可以幫助他們?cè)谥袊?guó)開(kāi)展臨床。但是這家企業(yè)當(dāng)時(shí)對(duì)中國(guó)市場(chǎng)并不感興趣，于是我?guī)捉?jīng)輾轉(zhuǎn)聯(lián)系到了這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)明人Jose Carlos Segovia教授。”  
Jose Carlos Segovia 教授目前為無(wú)錫科金生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官，同時(shí)擔(dān)任西班牙國(guó)立CIEMAT細(xì)胞治療中心負(fù)責(zé)人、西班牙與歐盟各國(guó)及世界學(xué)術(shù)交流的代表和歐洲EMA高端治療的高級(jí)顧問(wèn)，代表了歐洲在該領(lǐng)域的最高技術(shù)水平，擁有多個(gè)技術(shù)專利，并已成功申請(qǐng)5個(gè)孤兒藥，擁有超30年的從業(yè)的經(jīng)驗(yàn)。被樂(lè)樂(lè)的故事觸動(dòng)后，Jose Carlos Segovia教授決定將自己的新一代CRISPR/AAV技術(shù)授權(quán)出來(lái)，該技術(shù)與第一代技術(shù)相比，能夠精準(zhǔn)的替換掉變異基因從而達(dá)到治愈PKD病人的目的，并且沒(méi)有致癌風(fēng)險(xiǎn)。在確定技術(shù)路線、CMC可行性后，王海峰博士邀請(qǐng)Jose Carlos Segovia 教授共同建立了科金生物。目前，公司已經(jīng)吸納了數(shù)十位國(guó)內(nèi)外細(xì)胞與基因治療專家、病毒學(xué)家、腫瘤學(xué)家、血液學(xué)家和生物制藥行業(yè)的資深人士，負(fù)責(zé)公司的研發(fā)和運(yùn)營(yíng)。公司核心管理團(tuán)隊(duì)均來(lái)自全球五百?gòu)?qiáng)藥企，在細(xì)胞基因治療領(lǐng)域深耕30年以上，有豐富的CMC、臨床及合規(guī)從業(yè)經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于這些創(chuàng)業(yè)伙伴，王海峰博士這樣說(shuō)道：“這些伙伴專業(yè)性高，凝聚力強(qiáng)，我將他們置于合適的位置，他們就能夠獨(dú)當(dāng)一面。在無(wú)錫科金生物這個(gè)平臺(tái)上，他們會(huì)在各自的舞臺(tái)釋放最大的價(jià)值?！?/p>

02先找準(zhǔn)市場(chǎng) 再引進(jìn)資本

作為一家主打研發(fā)罕見(jiàn)病細(xì)胞療法的公司，無(wú)錫科金生物少不了被人質(zhì)疑。面對(duì)罕見(jiàn)病藥物的市場(chǎng)、政策、成本及支付能力等問(wèn)題，無(wú)錫科金生物一一做出了回答。大眾都很關(guān)心的市場(chǎng)問(wèn)題，反而是無(wú)錫科金生物最不發(fā)愁的問(wèn)題。全球約有7000種罕見(jiàn)病，但對(duì)應(yīng)的治療藥物只有600多種，完全不能滿足臨床需求。全球罕見(jiàn)病藥物的市場(chǎng)規(guī)模也從2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，2020年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為11.0%。中國(guó)罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)也由2020年的13億美元急速增至2030年的259億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為34.5%，遠(yuǎn)高于美國(guó)及世界其他地區(qū)的同期復(fù)合年增長(zhǎng)率（分別為10.5%及10.0%）。  
除了籠統(tǒng)的罕見(jiàn)病藍(lán)海市場(chǎng)外，無(wú)錫科金生物本身的具體產(chǎn)品管線也具有不錯(cuò)的市場(chǎng)。以核心項(xiàng)目CG001為例，CG001是針對(duì)PKD的體外基因編輯的細(xì)胞療法。在尋藥時(shí)期，王海峰博士就了解到存在許多像樂(lè)樂(lè)這樣的PKD患者：歐美地區(qū)確診PKD并且積極治療的有約8000病人，亞太地區(qū)大概10000病人。據(jù)Agios市場(chǎng)分析，PKD每年大概會(huì)有5億美元的市場(chǎng)，且該遺傳病每年都有新生兒病患，具有較穩(wěn)定的市場(chǎng)。  
在政策方面，全球?qū)τ诤币?jiàn)病等重大且缺乏有效治療方案的疾病都會(huì)給予相應(yīng)的優(yōu)惠政策。在我國(guó)，隨著2018年第一批罕見(jiàn)病目錄的發(fā)布，國(guó)內(nèi)對(duì)于罕見(jiàn)病這一藍(lán)海市場(chǎng)的重視程度也在逐漸加大。今年5月，CDE發(fā)布了《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》（簡(jiǎn)稱征求意見(jiàn)稿）。征求意見(jiàn)稿體現(xiàn)出了國(guó)家對(duì)于罕見(jiàn)病研發(fā)和創(chuàng)新的鼓勵(lì)，對(duì)于批準(zhǔn)上市的罕見(jiàn)病新藥，在藥品上市許可持有人承諾保障藥品供應(yīng)情況下，還會(huì)給予最長(zhǎng)不超過(guò)7年的市場(chǎng)獨(dú)占期，期間不再批準(zhǔn)相同品種上市。在歐美，政策的鼓勵(lì)和優(yōu)惠則更為成熟和完善。  
面對(duì)支付能力和成本控制問(wèn)題，無(wú)錫科金生物也有相應(yīng)的解決方案。目前，罕見(jiàn)病藥物動(dòng)則“天價(jià)”，國(guó)內(nèi)醫(yī)保短時(shí)間內(nèi)無(wú)法大幅覆蓋。對(duì)此，無(wú)錫科金生物的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)策略是歐美優(yōu)先申報(bào)，中國(guó)同步跟進(jìn)。先在有支付能力的歐美國(guó)家進(jìn)行申報(bào)和產(chǎn)業(yè)化，再在歐美臨床研究的基礎(chǔ)上國(guó)內(nèi)快速申報(bào)，讓全球患者在最短時(shí)間內(nèi)得到可及的藥物。  
在成本控制方面，由于細(xì)胞和基因療法的大部分成本來(lái)自于病毒，目前市面上大多細(xì)胞和基因療法生產(chǎn)一個(gè)批次可滿足大約30個(gè)病人的病毒用量。無(wú)錫科金生物通過(guò)工藝改進(jìn)，可達(dá)到生產(chǎn)一個(gè)批次滿足上千個(gè)病人的病毒用量，成本大幅下降。此外，無(wú)錫科金生物還擁有一項(xiàng)在目標(biāo)細(xì)胞量表達(dá)低的情況下，也依然可以提高細(xì)胞移植效率的專利技術(shù)，可從另一方面降低生產(chǎn)成本。   之所以在創(chuàng)業(yè)之前就已經(jīng)對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行了評(píng)估和解決，是由于王海峰博士此前在藥明康德負(fù)責(zé)業(yè)務(wù)拓展時(shí)留下的習(xí)慣和經(jīng)驗(yàn)。在建立或引進(jìn)某個(gè)項(xiàng)目時(shí)，他往往會(huì)對(duì)項(xiàng)目的可行性、全方位的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，再?zèng)Q定下一步行動(dòng)，“站在BD的角度，很多時(shí)候我其實(shí)已經(jīng)幫助投資人做了他們做的事情。在無(wú)錫科金生物融資之前，我也已經(jīng)幫投資人找準(zhǔn)了市場(chǎng)。之所以制定了歐美優(yōu)先申報(bào)、國(guó)內(nèi)同步發(fā)展的策略，也是希望投資人能夠快速獲得回報(bào)?！?/p>

03以CRISPR/AAV技術(shù)平臺(tái)為核心，快速建立6大產(chǎn)品管線

解決上述難題后，最為關(guān)鍵的是如何進(jìn)行成功的研發(fā)與轉(zhuǎn)化，將科研真正的落實(shí)到產(chǎn)業(yè)端。面對(duì)研發(fā)等問(wèn)題，目前無(wú)錫科金生物已經(jīng)建立了具有自主專利技術(shù)的CRISPR/AAV平臺(tái)，該技術(shù)平臺(tái)享有全球權(quán)益保障，打破了專利技術(shù)的壁壘。   CRISPR/AAV技術(shù)平臺(tái)具有三個(gè)明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。
第一，通過(guò)CRISPR/AAV技術(shù)，無(wú)錫科金生物可針對(duì)不同長(zhǎng)短片段甚至全段基因，進(jìn)行基因的敲除及替換。
第二，在編輯效率方面，CRISPR/AAV技術(shù)平臺(tái)能夠達(dá)到70%的工業(yè)級(jí)別的編輯效率,而且這個(gè)效率還在進(jìn)一步提升。
第三，面對(duì)安全問(wèn)題等痛點(diǎn)，CRISPR/AAV技術(shù)平臺(tái)通過(guò)體外編輯和篩選，可規(guī)避脫靶效應(yīng)以及免疫風(fēng)暴，同時(shí)還可減少病毒用量以降低成本。  
基于技術(shù)平臺(tái)，目前無(wú)錫科金生物已經(jīng)建立了6條在研管線。適應(yīng)癥涵蓋丙酮酸激酶缺乏癥、Wiskott-Aldrich 綜合征、大皰性表皮松解癥、1型原發(fā)性高草酸尿癥、先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、2型先天性紅細(xì)胞生成不良性貧血等罕見(jiàn)病，等等。這個(gè)技術(shù)能應(yīng)用的適應(yīng)癥還在不斷擴(kuò)大。已經(jīng)有很多國(guó)際公司跟無(wú)錫科金生物接洽討論項(xiàng)目合作，比如CAR-T, CAR-NK等等。  
今年3月，無(wú)錫科金生物針對(duì)丙酮酸激酶缺乏癥的細(xì)胞治療管線CG001取得歐洲藥品管理局（EMA）孤兒藥資格認(rèn)定。CG001是一種體外編輯的細(xì)胞療法，通過(guò)CRISPR來(lái)靶向變異的PKLR基因，并通過(guò)AAV來(lái)遞送正確的PK基因模版，在體外進(jìn)行造血干細(xì)胞編輯，改正變異的丙酮酸激酶基因來(lái)達(dá)到治愈的目的。  
這一里程碑事件將加速無(wú)錫科金生物藥物研發(fā)的進(jìn)度，公司將在明年下半年同時(shí)在歐美和中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。另一方面，對(duì)于投資人來(lái)講，也有了相對(duì)穩(wěn)定的市場(chǎng)期望。目前，無(wú)錫科金生物已同步在美國(guó)FDA申請(qǐng)孤兒藥資格認(rèn)定，這將會(huì)給公司帶來(lái)更大的市場(chǎng)。  
提及未來(lái)，王海峰博士談到：“現(xiàn)在我們最明確的目標(biāo)就是將CG001 快速推向市場(chǎng)，幫助更多患有PKD的病人和家庭。同時(shí)，我們也將保持一年一個(gè)IND的節(jié)奏，穩(wěn)步推進(jìn)其余管線。無(wú)錫科金生物不忘初心，不斷做出患者可及的藥物，幫助到千千萬(wàn)萬(wàn)的罕見(jiàn)病家庭。”

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