【論腫道麻】減肥手術(shù)與縱向癌癥風險：綜述

2025-04-22 古麻今醉網(wǎng) 古麻今醉網(wǎng) 發(fā)表于陜西省

本文系統(tǒng)梳理了減重手術(shù)與癌癥風險的潛在關(guān)聯(lián)，剖析了現(xiàn)有研究的流行病學(xué)局限性，并為未來研究和臨床實踐提出了框架。

肥胖引發(fā)的癌變風險已成為全球醫(yī)學(xué)界的重要議題。隨著肥胖率的持續(xù)攀升，肥胖相關(guān)癌癥的發(fā)病率也在不斷上升，其中包括乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等激素敏感性癌癥，以及食管癌、胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌等非激素相關(guān)癌癥。減重手術(shù)作為肥胖癥治療的有效手段，在改善肥胖及相關(guān)代謝綜合征方面已得到廣泛應(yīng)用，但其對癌癥風險的長期影響卻存在不一致性。近期研究揭示，減重手術(shù)可能通過減輕肥胖相關(guān)的炎癥、激素失衡及代謝紊亂，降低部分癌癥的發(fā)病率，如乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等激素相關(guān)癌癥。然而，結(jié)直腸癌等非激素相關(guān)癌癥與減重手術(shù)的關(guān)聯(lián)卻呈現(xiàn)出復(fù)雜的雙向性，有報道顯示其風險增加，這與術(shù)后腸道微生物群落的改變及胃腸道微環(huán)境的重塑密切相關(guān)。2024年1月31日，Pei-Wen Lim等人在《JAMA Surgery》雜志上發(fā)表了一篇題為《Bariatric Surgery and Longitudinal Cancer Risk: A Review》的綜述，系統(tǒng)梳理了減重手術(shù)與癌癥風險的潛在關(guān)聯(lián)，剖析了現(xiàn)有研究的流行病學(xué)局限性，并為未來研究和臨床實踐提出了框架。該綜述特別強調(diào)，減重手術(shù)雖能顯著改善肥胖相關(guān)代謝紊亂，但其對癌癥風險的長期影響可能因癌癥類型、患者亞群及手術(shù)方式的差異而有所不同，這或可重塑肥胖患者癌癥風險評估與管理的范式。

通過機制解釋肥胖與癌癥風險的關(guān)聯(lián)

肥胖增加癌癥風險的病理生理機制多種多樣，主要由局部、器官特異性微環(huán)境變化驅(qū)動，但也存在一些全身性機制（圖1）。其中一種全身性機制是脂肪組織增多導(dǎo)致炎癥細胞因子分泌增加。腫瘤壞死因子α、白細胞介素6和纖溶酶原激活物抑制劑水平的升高促進了血管生成和細胞更新，從而創(chuàng)造了一個有利的微環(huán)境抑制腫瘤生長。此外，肥胖相關(guān)炎癥也被證明可激活轉(zhuǎn)錄因子核因子κB通路，該通路與多種癌癥的發(fā)生有關(guān)。另一種肥胖增加癌癥風險的機制是通過激素途徑。例如一種主要由脂肪細胞產(chǎn)生的瘦素，主要用于調(diào)節(jié)食欲。瘦素受體也存在于外周組織中，與激素相關(guān)的癌癥有關(guān)，包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。它還作為生長激素發(fā)揮作用，促進癌癥的發(fā)生和發(fā)展。肥胖患者的脂肪含量增加與瘦素水平升高有關(guān)，從而可能增加癌癥發(fā)展的風險。另一種在肥胖患者中高水平存在的激素是雌激素，這種激素在外周脂肪組織中由腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體生成。肥胖患者的雌激素水平升高通過信號通路促進腫瘤發(fā)生，導(dǎo)致DNA損傷并刺激血管生成，已被證明與乳腺癌的發(fā)展有關(guān)，尤其是在絕經(jīng)后婦女中。肥胖患者胰島素信號的增加是癌癥風險增加的另一個途徑。與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素生長因子的增加，這些因子具有促有絲分裂和抗凋亡特性。胰島素生長因子還激活MAP和PI3K腫瘤發(fā)生途徑，這可能解釋了其與多種癌癥的關(guān)聯(lián)。

減肥手術(shù)后激素相關(guān)癌癥的風險

在所有癌癥中，乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌在評估減肥手術(shù)對發(fā)病率的影響時顯示出較強的相關(guān)性。在一項比較隊列研究中，減肥手術(shù)似乎可以將肥胖女性患乳腺癌的風險降低到與沒有肥胖史的女性相當?shù)某潭?。一項隊列研究顯示接受減肥手術(shù)的患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率顯著降低。接受減肥手術(shù)的患者發(fā)生卵巢癌的風險也降低了53%。有研究發(fā)現(xiàn)減肥手術(shù)后乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)生率較低，其中Roux-en-Y胃旁路手術(shù)比腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)和腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)更有益。一種解釋是，減肥手術(shù)與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌之間存在強烈且一致的關(guān)聯(lián)。除了上述解釋肥胖和癌癥風險的共同機制外，肥胖相關(guān)的雌激素刺激進一步推動了這些激素敏感性癌癥的發(fā)展。雌激素水平的增加主要由其在絕經(jīng)后女性脂肪組織中通過腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體物質(zhì)外生成所致。同時肥胖與乳腺癌發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)在絕經(jīng)后女性中呈線性關(guān)系（肥胖增加乳腺癌風險），但在絕經(jīng)前女性中則相反（肥胖保護乳腺癌風險）。絕經(jīng)前婦女的這種負相關(guān)主要由下丘腦垂體-軸向調(diào)節(jié)促性腺激素釋放。肥胖會增加性腺外雌激素的釋放，這反過來又會減少促性腺激素釋放激素，從而導(dǎo)致雌激素水平的總體下降。

減肥手術(shù)后非激素性癌癥的風險

食管癌和胃癌

減肥手術(shù)可能會因胃食管反流病加重和巴雷特食管的化生變化而增加食管癌和胃癌的風險。特別是袖狀胃切除術(shù)后，內(nèi)腔胃壓升高、下食管括約  肌壓力降低以及胃順應(yīng)性下降，這些因素被認為會加劇胃食管反流。一項涉及接受袖狀胃切除術(shù)患者的測壓研究發(fā)現(xiàn)，與正常值相比，下食管括約肌壓力、食管體振幅及總酸暴露時間和仰臥位酸暴露時間均有所升高。然而，最近一項隊列研究顯示，雖然接受袖狀胃切除術(shù)的患者報告了更多的胃食管反流相關(guān)癥狀，但在反流性食管炎的發(fā)生率和巴雷特食管的發(fā)生率方面，與接受Roux-en-Y胃旁路手術(shù)的患者相比沒有差異。綜上所述，盡管接受袖狀胃切除術(shù)的患者似乎更容易出現(xiàn)反流癥狀，但在組織學(xué)食管炎或巴雷特食管的發(fā)展方面沒有差異。然而，袖狀胃切除術(shù)近年來才逐漸增多，需要更長時間的數(shù)據(jù)來更明確地確定其與食管癌之間的關(guān)聯(lián)。

結(jié)腸和直腸癌

盡管文獻顯示，大多數(shù)癌癥類型在減肥手術(shù)后與縱向發(fā)病率無差異或有所下降，但結(jié)腸和直腸癌是唯一一種有報告指出其發(fā)病率在減肥手術(shù)后有所增加的癌癥亞型。一項研究發(fā)現(xiàn)胃旁路手術(shù)與肥胖且未接受手術(shù)的患者相比，患結(jié)腸和直腸癌的風險增加了兩倍以上。進一步的亞組分析表明，只有胃旁路手術(shù)與這種風險增加有關(guān)，而胃束帶術(shù)和袖狀胃切除術(shù)則未顯示出與縱向結(jié)腸和直腸癌風險相關(guān)的關(guān)聯(lián)。減肥手術(shù)后腸道微生物群的變化可能導(dǎo)致減肥手術(shù)增加結(jié)腸和直腸癌發(fā)病率。小鼠模型證明了袖狀胃切除術(shù)后阿克曼菌和擬桿菌在糞便中的數(shù)量激增，這些病原體對結(jié)腸上皮屏障功能具有黏液溶解作用。接受袖狀胃切除術(shù)的小鼠與假手術(shù)對照組相比，平均每只小鼠的結(jié)腸腫瘤數(shù)量增加了近5倍。另一項研究對患者的腸道微生物進行表型分析，發(fā)現(xiàn)除了阿克曼菌外，還有15種其他物種在胃旁路手術(shù)后長達9個月內(nèi)仍然大量存在，這可能解釋了與胃束帶或袖狀胃切除術(shù)相比，胃旁路手術(shù)后結(jié)腸和直腸癌風險顯著增加的原因。這些研究表明，減肥手術(shù)后結(jié)腸和直腸癌的縱向發(fā)病率降低。一個可能的解釋是，目前的研究沒有區(qū)分結(jié)腸癌和直腸癌的亞型，減肥手術(shù)可能增加結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的發(fā)生率，但不會增加遺傳性癌癥的發(fā)生率。

胰腺和肝臟癌癥

肥胖長期以來被認為通過多種機制促進胰腺癌的發(fā)展。然而，肥胖引起的這些微環(huán)境變化是否可以通過減肥手術(shù)逆轉(zhuǎn)，從而減少縱向癌癥風險，這一點尚不明確。最近的一項薈萃分析顯示與未接受減肥手術(shù)的患者相比，接受減肥手術(shù)的肥胖患者胰腺癌的發(fā)病率顯著較低。對于肝癌，肥胖導(dǎo)致非酒精性脂肪肝及其更嚴重的病情——非酒精性脂肪性肝炎，這兩種情況都是肝癌發(fā)病率增加的主要原因之一。手術(shù)已被證明可以改善，甚至在某些情況下完全逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝及其伴隨的體重減輕。類似于其他器官的例子，這種非酒精性脂肪肝的改善是否直接轉(zhuǎn)化為較低的縱向（可逆）發(fā)展為肝細胞癌的風險仍不清楚。

已發(fā)表數(shù)據(jù)的局限性

目前，所有評估減肥手術(shù)與縱向癌癥風險關(guān)聯(lián)的研究都是大型觀察隊列研究。研究結(jié)果的異質(zhì)性可能由觀察方法的局限性解釋。理想的研究設(shè)計中，納入標準應(yīng)該是符合減肥手術(shù)條件的肥胖患者，對照組和研究組分別是未接受減肥手術(shù)和已接受減肥手術(shù)的患者。然而，在人口層面評估時，無法真正判斷是否適合進行減肥手術(shù)。接受減肥手術(shù)的患者本身更有可能獲得更好的外科護理，這可能是預(yù)防性醫(yī)療護理，包括癌癥篩查，更好獲取的替代人群，進一步引入選擇偏差。減肥手術(shù)與縱向癌癥風險降低之間的關(guān)聯(lián)的解釋是，每個器官上述微環(huán)境和全身炎癥的可逆性減肥手術(shù)相關(guān)的體重減輕可以轉(zhuǎn)化為癌癥風險的降低或正?；?。然而，要符合接受減肥手術(shù)的條件，必須進行某些行為改變，如戒煙、減少酒精攝入和調(diào)整飲食。這些生活方式的改變都獨立地與癌癥風險的降低有關(guān)，而比較減肥手術(shù)與不進行手術(shù)的人群研究可能只是在比較那些能夠?qū)嵤┻@些生活方式改變以符合減肥手術(shù)條件的患者與那些未能達到這一標準的患者。這些患者也可能更有可能長期堅持這些生活方式的改變，從而獲得相應(yīng)的健康益處。大多數(shù)目前的研究報告了減肥手術(shù)與癌癥發(fā)病率降低之間的關(guān)聯(lián)，隨訪時間較短，這更常見于上述生活方式和健康行為改變，而不是減肥手術(shù)引起的體重減輕。

研究證明，肥胖患者需要至少持續(xù)8到10年的體重減輕才能真正改變結(jié)直腸癌的發(fā)病率。另一方面，一項包含9項隊列研究的薈萃分析報告稱，減肥手術(shù)后發(fā)生胰腺癌的總體合并比值比為0.76（95%置信區(qū)間，0.64-0.90），但如果僅限于隨訪時間少于5年的分析，則顯著降低至0.46（95%置信區(qū)間，0.28-0.74）。另一個潛在的偏倚來源是，在回顧性隊列研究的時間點0時可能患有癌癥的患者。這樣的患者會被排除在減肥手術(shù)之外，但會在非手術(shù)隊列中逐漸發(fā)展為癌癥。因此，非手術(shù)隊列中的癌癥發(fā)病率默認會高于減肥手術(shù)組，這可能會導(dǎo)致對減肥手術(shù)后癌癥發(fā)病率較低的偏倚。大多數(shù)隊列研究沒有通過納入癌癥發(fā)病率評估的“洗脫期”來說明這一點，而將這些估計值合并在一起的薈萃分析反過來產(chǎn)生了癌癥緩解的OR估計值，超過了任何癌癥篩查模式。人群層面的分析缺乏關(guān)于減肥手術(shù)后體重變化的數(shù)據(jù)，而這些數(shù)據(jù)對于評估其與癌癥發(fā)病率的關(guān)聯(lián)風險至關(guān)重要。眾所周知，許多患者在減肥手術(shù)后體重反彈且BMI未能恢復(fù)正常，這表明觀察到的癌癥發(fā)病率下降與減肥手術(shù)之間的關(guān)聯(lián)可能是由于上述偏差所致。許多對器官特異性癌癥發(fā)病率進行亞分析的研究可能缺乏足夠的統(tǒng)計學(xué)意義，從而低估了減肥手術(shù)對縱向癌癥特異性發(fā)病率的潛在益處。作者團隊提出了一個框架，可以潛在地指導(dǎo)未來的隊列研究，以更好地描述減肥手術(shù)后的縱向癌癥風險(圖2)。未來的工作還應(yīng)該集中在描述介導(dǎo)肥胖相關(guān)癌癥風險的生物學(xué)機制。

臨床意義和未來方向

大多數(shù)已發(fā)表的觀察性研究都存在生態(tài)-邏輯謬誤。首先，減肥手術(shù)后不應(yīng)改變癌癥監(jiān)測頻率，因為假設(shè)縱向癌癥風險會降低，監(jiān)測策略應(yīng)與普通風險個體相同。其次，減肥手術(shù)的適應(yīng)癥不應(yīng)為了降低癌癥風險而擴大。隨機臨床試驗可能無法明確表征減肥手術(shù)與縱向癌癥發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)；建立這種聯(lián)系所需的大型樣本量和長期隨訪成本過高。然而，未來隊列研究中可以更加嚴格地探討減肥手術(shù)與癌癥風險之間的關(guān)聯(lián)。實際上，個人是否選擇進行減肥手術(shù)取決于其體重指數(shù)和代謝風險特征，而非癌癥風險。

述評

本文深入剖析了減重手術(shù)與癌癥風險的復(fù)雜關(guān)系，揭示了肥胖相關(guān)癌癥風險的多維度特征及其與減重手術(shù)的潛在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)對乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等激素敏感性癌癥的預(yù)防作用顯著，這主要歸因于手術(shù)對肥胖相關(guān)激素失衡（如雌激素水平升高）的糾正。然而，結(jié)直腸癌風險的增加則可能與術(shù)后腸道微生物群落的失調(diào)及胃腸道微環(huán)境的改變密切相關(guān)。該綜述強調(diào)，現(xiàn)有研究在評估減重手術(shù)對癌癥風險的長期影響時，需充分考慮研究設(shè)計的局限性，如選擇偏倚、信息偏倚及混雜因素的控制等，同時建議未來研究應(yīng)聚焦于不同手術(shù)方式、患者亞群及癌癥類型間的差異，以更精準地定義哪些患者亞群能從減重手術(shù)中獲益最大，哪些亞群則需更為謹慎。此外，鑒于減重手術(shù)對癌癥風險的雙向性影響，臨床實踐中應(yīng)避免單純基于癌癥風險的考量而擴大手術(shù)適應(yīng)證，仍需遵循現(xiàn)有指南中以BMI和代謝風險為核心的手術(shù)指征。未來，亟待開展更為嚴謹?shù)年犃醒芯考皺C制探索，以期為肥胖相關(guān)癌癥的精準預(yù)防與管理提供更堅實的證據(jù)基礎(chǔ)。

文獻來源：

Lim PW, Stucky CH, Wasif N, et al. Bariatric Surgery and Longitudinal Cancer Risk: A Review. JAMA Surg. 2024;159(3):331-338. doi:10.1001/jamasurg.2023.5809

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