關于腫瘤，流傳著很多小道消息，這些是是非非的信息讓大眾難以獲取科學的信息。世界衛(wèi)生組織已經(jīng)明確指出，腫瘤不再是無法治愈的疾病，了解惡性腫瘤對于治療和預防腫瘤至關重要。近年來，免疫治療的出現(xiàn)使得一些晚期腫瘤患者的中位生存期延長。繼手術、放療、化療和靶向治療之后，免疫治療被認為是晚期腫瘤治療的“第五駕馬車”。

免疫治療是什么呢？

首先，讓我們了解一下腫瘤君與免疫系統(tǒng)的愛恨糾葛。腫瘤細胞在體內(nèi)無節(jié)制地增長，導致患者體內(nèi)大量的營養(yǎng)被消耗；釋放多種有害物質(zhì)，導致人體出現(xiàn)消瘦、乏力、貧血、食欲減退、發(fā)熱和嚴重的器官功能損傷等癥狀。免疫系統(tǒng)作為人體的智能安防系統(tǒng)，是維護人體健康的重要屏障。免疫系統(tǒng)擁有眾多的得力干將（免疫細胞），例如眾所周知的T細胞、B細胞、NK細胞和單核吞噬細胞等。其中T細胞是主導消滅腫瘤細胞的核心力量；NK細胞具有對腫瘤細胞進行非特異性殺傷的能力；巨噬細胞不僅有能力吞噬細胞的碎片，還具備吞噬腫瘤細胞的能力；DC細胞有能力檢測到不正常的細胞，并能迅速地告知T細胞；B細胞有能力生成針對腫瘤細胞的抗體。這些免疫細胞各司其職并相互協(xié)作，能夠準確地識別、消滅并清除體內(nèi)的腫瘤細胞。

考慮到這一點，為何我國每年還會有406.4萬新的腫瘤病例出現(xiàn)呢？盡管我們身體的“守衛(wèi)”（免疫系統(tǒng)）應當迅速地識別并消除這些腫瘤細胞，但與外部的細菌和病毒相比，腫瘤細胞非常狡猾，腫瘤細胞從一開始就會偽裝自己，避開免疫系統(tǒng)的追捕，變成漏網(wǎng)游魚，但它們還沒有完全形成在臨床上可見的腫瘤，此時腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)達到了一個基本的平衡狀態(tài)。但是，部分逃脫免疫系統(tǒng)的識別的腫瘤細胞會繼續(xù)變異和進化，最終完全逃避免疫系統(tǒng)的識別。此刻，腫瘤細胞完全占上風，進入了免疫逃逸的階段，最終導致惡性腫瘤的形成。

面對來勢洶洶的腫瘤細胞，難道我們真的無法打敗它嗎？今天我們就來聊一聊治療惡性腫瘤的新神器——腫瘤免疫治療。在免疫治療中，通過重新激活機體的免疫系統(tǒng)，恢復對腫瘤的免疫應答，從而有效地控制和消除腫瘤。免疫治療涵蓋了免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗、過繼性細胞免疫療法（例如CAR-T細胞療法）等。

1.免疫檢查點抑制劑

在免疫系統(tǒng)中，T細胞扮演了一個非常重要的角色，除了擁有出色的記憶力，T細胞還具有與特種部隊相媲美的戰(zhàn)斗能力。為了避免T細胞過度活躍（免疫過度），人體提前在T細胞上安裝了一個剎車，使其能夠通過檢測細胞所表達的表面抗原來“評估”該細胞是否為“好人”，識別潛在的敵人和朋友，確保不會隨意傷害無辜，這實際上就是免疫檢查點的定義，類似于免疫細胞攻擊的制動機制。既然所有的病毒和細菌都已被消滅，那么腫瘤細胞是如何成功避免T細胞的侵襲的呢？這一切都是因為腫瘤細胞是由身體的正常細胞發(fā)生突變而形成的，它能夠識別免疫系統(tǒng)的暗號，因此能夠成功地混過免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。當免疫檢查點抑制劑與免疫檢查點蛋白質(zhì)結(jié)合時，剎車就會被“解除”，免疫系統(tǒng)重新激活。

PD-1是表達在T細胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，通過抑制T細胞的激活，下調(diào)免疫反應，從而減少自身免疫反應，提高免疫耐受性。PD-1有兩個配體，PD-L1和PD-L2。PD-L1比PD-L2表達更為廣譜，主要在造血和非造血細胞（包括上皮細胞、血管上皮細胞、基質(zhì)細胞等）中，由促炎癥細胞因子誘導表達。在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1或者PD-L2。CTLA-4，是一種白細胞分化抗原，是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體，CTLA-4與B7分子結(jié)合后誘導T細胞無反應性，參與免疫反應的負調(diào)節(jié)。免疫檢查點抑制劑除了上述PD-1、PD-L1、CTLA-4抗體以外，還有更多的靶點抗體在研究中，如：LAG-3抗體、TIM-3抗體、TIGIT抗體、VISTA抗體等。

近年來，雙特異性單克隆抗體亦成為研究熱點，其特征是可以特異性結(jié)合兩種抗原或一種抗原的兩個表位，雙特異性抗體的治療效果明顯優(yōu)于兩種或多種單抗聯(lián)合應用，且雙特異性抗體的副作用較小。據(jù)不完全統(tǒng)計，雙抗相關的臨床試驗數(shù)量以每年20.44%的速度持續(xù)增長。截至目前，全球在研的雙抗約千余種，其中處于臨床階段藥物400余種。研究領域亦集中在實體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤，還包括免疫相關疾病、感染、呼吸系統(tǒng)疾病等。

2.腫瘤疫苗

腫瘤疫苗，簡單來說就是可以誘導對特定腫瘤的產(chǎn)生免疫的疫苗。根據(jù)其用途不同，可分為兩類：一類是預防性腫瘤疫苗，接種此類疫苗可減少或消除腫瘤發(fā)生的幾率，如赫赫有名的HPV疫苗可以預防幾乎所有子宮頸癌；針對乙肝病毒開發(fā)的疫苗能夠減少患肝癌的風險；針對幽門螺旋桿菌疫苗也在研發(fā)中。一類是治療性腫瘤疫苗，這類疫苗含有腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關抗原（TAA）的腫瘤細胞或碎片或片段。進入人體后，這些細胞碎片可激活人體自身免疫，誘發(fā)特異性免疫反應，克服免疫抑制狀態(tài)，提高對特定腫瘤的抵抗，用于放化療或手術切除后的輔助治療，如樹突狀疫苗，mRNA癌癥疫苗。

3.過繼性細胞免疫療法

“120萬一針，藥到病除”，一度風靡朋友圈的CAR-T治療正是一種新的過繼性細胞免疫療法。CAR-T治療是從患者體內(nèi)提取自身的細胞，并從血液中提取T細胞。在實驗環(huán)境中，T細胞被裝上類似GPS導航系統(tǒng)的可以識別腫瘤細胞抗原的CAR分子，之后這些T細胞被重新輸送到患者體內(nèi)，使得T細胞能夠準確地識別腫瘤細胞。并且，CAR-T細胞在與腫瘤細胞接觸后，還能自我繁殖，并最終消滅所有的腫瘤細胞。目前國內(nèi)獲批CAR-T增至4款，在研超25款。截至11月10日，中國CAR-T細胞療法臨床研究數(shù)量達到655個，絕大部分在研CAR-T細胞療法主要集中在白血病、淋巴瘤等血液腫瘤領域，且以CD19、BCMA靶點為主，目前CD19已批準上市。賦予CAR-T細胞裝備使其功能更加強大的四代“裝甲”CAR-T，在第二/第三代CAR-T的基礎上共表達一些關鍵的細胞因子或共刺激配（IL-7，IL-15、IL-18以及IL-21等），促進T細胞的增殖、活化、殺傷功能，提高實體瘤的療效。

免疫治療的出現(xiàn)，從根本上革新了腫瘤的治療。目前免疫治療已經(jīng)成為晚期腫瘤治療不可或缺的一部分，極大的改善了晚期腫瘤患者的生存狀態(tài)。近年來，免疫治療的應用不斷發(fā)展，2022年啟動的腫瘤學臨床試驗數(shù)目仍然維持在歷史最高點，與2017年相比增加29%。以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法在過去10年里增長迅速，而雙特異性抗體療法，抗體偶聯(lián)藥物，以及包含細胞療法、RNA癌癥疫苗在內(nèi)的新一代生物療法增長迅猛，免疫治療獲得歷史性的突破，為更多晚期腫瘤患者帶來治愈的曙光。

作者：浙江省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師金瑩；浙江省腫瘤醫(yī)院-溫州醫(yī)科大學聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生曹菲怡

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