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Nature：為何癌癥免疫療法副作用頻出？最新研究發(fā)現(xiàn)PD

來源：泰然健康網時間：2024年12月28日 21:34

撰文丨王聰編輯丨王多魚排版丨水成文

以免疫檢查點抑制劑為代表的癌癥免疫療法改變了癌癥治療格局，其中，阻斷PD-1或PD-L1的抗體已經被批準用于治療超過25種不同的癌癥。 PD-1（程序性細胞死亡受體-1），其位于T細胞表面，而位于腫瘤細胞表面的PD-L1（程序性細胞死亡配體-1），PD-L1通過與PD-1的結合，促使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。因此，通過抑制劑來阻斷PD-1與PD-L1之間的結合，能夠幫助T細胞重新獲得殺傷腫瘤的能力。

然而，PD-1阻斷劑通常會導致T細胞攻擊癌細胞之外的健康組織，造成嚴重、甚至危及生命的副作用，從而削弱癌癥免疫療法的益處。 2023年6月21日，耶魯大學 Nikhil Joshi 團隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為： PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens 的研究論文。這項最新研究揭示了PD-1在健康組織中發(fā)揮著組織穩(wěn)態(tài)“看門人”的作用，因此，阻斷PD-1的免疫療法會擾亂這一作用，從而導致免疫相關不良事件的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助科學家預測、治療甚至預防PD-1阻斷劑免疫療法的副作用。 88111687734512709

雖然我們已經知道為什么阻斷檢查點受體會增強抗癌免疫反應，但還不清楚為什么這些免疫療法也會在正常器官中引起不良事件。這些不良事件的出現(xiàn)表明，像PD-1這樣的檢查點受體持續(xù)保護了正常個體的健康組織免受免疫攻擊。目前，醫(yī)生們還無法預測哪些患者在接受免疫治療時會出現(xiàn)這些副作用，哪些健康器官會因免疫療法而遭受攻擊。這些副作用可能導致醫(yī)生不得不暫停癌癥患者的免疫治療，這對免疫治療的抗癌效果產生負面影響。

論文通訊作者、耶魯大學免疫生物學副教授 Nikhil Joshi 表示，這項研究首次表明，PD-1在阻止T細胞攻擊健康個體的正常組織方面發(fā)揮關鍵作用，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于找到減少或預防免疫治療副作用的方法。我們的外周T細胞庫包含有自身反應性T細胞 （self-reactive T cells），也就是會攻擊自身細胞、組織和器官的T細胞。免疫檢查點受體，例如PD-1，被認為能夠抑制自身反應性CD8 T細胞，從而誘導外周免疫耐受。然而，接受接受檢查點抑制劑治療癌癥患者高頻出現(xiàn)免疫相關不良事件，對這一觀點提出了挑戰(zhàn)。

在這項研究中，研究團隊開發(fā)了新一代小鼠模型，以解決PD-1在阻止T細胞攻擊健康皮膚中的作用。在該模型中，表皮中皮膚特異性表達的T細胞抗原會引起抗原特異性CD8 T細胞的局部浸潤，這些細胞具有效應基因表達譜。在這種情況下，PD-1通過阻止組織浸潤性抗原特異性效應CD8 T細胞（1）獲得功能完備的致病分化狀態(tài)，（2）分泌大量效應分子，以及（3）進入表皮抗原表達細胞，從而維持皮膚耐受性。然后，研究團隊通過阻斷PD-1來模擬免疫療法，發(fā)現(xiàn)表皮抗原表達細胞被抗原特異性CD8 T細胞消滅，導致小鼠出現(xiàn)了一些與接受PD-1阻斷劑治療的癌癥患者相同的皮膚疾病。研究團隊還對正在接受治療的癌癥患者的皮膚活檢進行了分析，結果顯示，他們在病變和非病變皮膚中都存在克隆擴增效應CD8 T細胞，這進一步證實了小鼠實驗中的數據。 83811687734512824

細胞毒性CD8 T細胞也存在于健康皮膚中，可能是免疫治療時發(fā)生皮膚免疫相關不良事件的驅動因素

這些在小鼠和人類身上的實驗數據支持一個新的觀點——像PD-1這樣的免疫檢查點受體通過允許外周抗原特異性效應CD8 T細胞與無免疫病理組織中的抗原表達細胞共存，從而起到組織穩(wěn)態(tài)看門人的作用。而PD-1阻斷免疫療法會干擾這些生理調節(jié)功能，從而導致不良事件。這項研究為未來發(fā)展和改進免疫療法以避免不良事件奠定了基礎。

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