老齡化是冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)病的主要易感因素，同時(shí)也是影響機(jī)體對(duì)心肌保護(hù)性干預(yù)的重要因素。老齡化顯著增加基于缺血/再灌注 (ischemia/reperfusion, IR) 損傷發(fā)生的缺血后心肌不良重塑和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)信號(hào)通路在心肌老化過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)信號(hào)分子的缺陷或信號(hào)傳遞減弱;而另一方面，一些已經(jīng)被熟悉的容易導(dǎo)致心肌惡化的信號(hào)通路，如糖化及促炎通路則會(huì)在老齡化過(guò)程中進(jìn)一步增加表達(dá)。心肌老化過(guò)程的信號(hào)通路發(fā)生變化的原因及機(jī)制目前尚待闡明，同時(shí)這也是心肌衰老研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

2020年5月8日，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布了一項(xiàng)心肌細(xì)胞老化與心臟保護(hù)有關(guān)的病理生理學(xué)共識(shí)，深入探討了目前已知的衰老影響IR損失后的相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制，并討論了相關(guān)的心臟保護(hù)策略[1]。

圖1: doi：10.1093/cvr/cvaa132

老年心臟表型:介于健康和疾病之間

老齡化誘導(dǎo)心房、心室、瓣膜、心肌、心包、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和脈管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。隨著某些重要的涉及細(xì)胞生長(zhǎng)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路發(fā)生改變，這種改變將為加速或減少心臟年齡依賴性變化。血管老化是由內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管重塑、斑塊形成組成的。隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞氧化應(yīng)激增加、端?？s短以及出現(xiàn)線粒體功能障礙，這些都是心臟老化的所出現(xiàn)的病理生理過(guò)程。這里要強(qiáng)調(diào)的是，氧化應(yīng)激增加是血管年齡依賴性變化的關(guān)鍵因素?；钚匝酰≧OS）介導(dǎo)的血管老化是中小血管層面的內(nèi)皮功能障礙和主動(dòng)脈僵硬(大動(dòng)脈水平)。

同時(shí)，老齡化導(dǎo)致的機(jī)體鈣離子泵功能受損，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，心肌細(xì)胞死亡和纖維化增加，左心室壁增厚。老齡化還將使副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)和腎上腺素能受體反應(yīng)性下降，心率下降從而導(dǎo)致心肌進(jìn)一步老化，腎上腺素能受體反應(yīng)性也隨之下降。這種變時(shí)性和變力性反應(yīng)的損害與心臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)有關(guān)。

心肌細(xì)胞老化的生理學(xué)變化

在衰老過(guò)程中，心肌細(xì)胞在不同水平(細(xì)胞器、大分子、離子穩(wěn)態(tài))均出現(xiàn)大面積的改變，直接損害其功能和結(jié)構(gòu)的完整性。這些變化導(dǎo)致細(xì)胞IR損傷易感性增加，然而其中的機(jī)制還尚未明了，它也可能僅僅是慢性退化過(guò)程伴隨而來(lái)的結(jié)果。衰老的心肌細(xì)胞有一些共同的表型特征，如代謝需求增加時(shí)，產(chǎn)生能量失配和氧化損傷。迄今為止，得到廣泛認(rèn)同的理論是“線粒體是衰老過(guò)程的中樞調(diào)控因子”。已有研究證實(shí)，衰老心肌的線粒體功能在不同程度上受到損害，包括線粒體的含量和形態(tài)、電子傳遞鏈復(fù)合體的表達(dá)和活性、通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)的開(kāi)放、ROS的形成、相關(guān)動(dòng)力學(xué)和代謝的改變。

圖2：相關(guān)代謝改變

1、代謝重塑

心臟新陳代謝的變化，是導(dǎo)致心肌老化和缺血性心臟病心臟功能受損的主要原因。同時(shí)，一些代謝性疾病如肥胖、糖尿病、血脂異常和胰島素抵抗也會(huì)導(dǎo)致心臟早衰。心肌細(xì)胞能量底物獲取是機(jī)體產(chǎn)生大量ATP的關(guān)鍵，然而在不同的代謝環(huán)境中，心肌細(xì)胞能量底物是不同的。在年輕健康的心臟中，線粒體脂肪酸氧化、葡萄糖氧化是能量產(chǎn)生的主要來(lái)源；而在缺血性心臟中，無(wú)氧糖酵解是能量生成的主要來(lái)源，乳酸過(guò)多產(chǎn)生將會(huì)降低細(xì)胞內(nèi)pH值。許多治療策略基于調(diào)節(jié)代謝途徑（如抑制丙二酰CoA脫羧酶功能，增加心臟中丙二酰CoA的水平），從而調(diào)節(jié)心臟中脂肪酸氧化速率，也可通過(guò)降低糖酵解和葡萄糖氧化耦合，減少質(zhì)子的產(chǎn)生，從而來(lái)提高心臟效率。

2、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的丟失

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是指一系列分子過(guò)程，涉及蛋白質(zhì)的合成、折疊、構(gòu)象維持、運(yùn)輸、組裝和轉(zhuǎn)運(yùn)的控制，這些過(guò)程將決定其在機(jī)體中發(fā)揮作用的程度。衰老的細(xì)胞由于長(zhǎng)期暴露于應(yīng)激源下，同時(shí)有較高的基因突變負(fù)荷，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的某些組成部分無(wú)法正常發(fā)揮作用。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的丟失被認(rèn)為是心肌老化的主要標(biāo)志，有絲分裂后的心肌細(xì)胞中表現(xiàn)尤為明顯，其中受損的蛋白質(zhì)不再能均等分離到子代細(xì)胞中。

3、DNA不穩(wěn)定性和端粒

心臟衰老和細(xì)胞衰老與端?？s短和端粒酶活性降低有關(guān)，但其分子機(jī)制和信號(hào)通路尚不清楚。端粒反轉(zhuǎn)錄酶(TERT)是一種核糖核蛋白酶復(fù)合物，其功能類似于逆轉(zhuǎn)錄酶。它通過(guò)在染色體端粒末端添加六聚體(TTAGGG)重復(fù)序列來(lái)穩(wěn)定端粒長(zhǎng)度，從而補(bǔ)償在衰老和細(xì)胞增殖過(guò)程中出現(xiàn)的端粒侵蝕。在細(xì)胞增殖過(guò)程中，細(xì)胞分裂使得端粒進(jìn)行性縮短，在一定次數(shù)的細(xì)胞分裂后，將出現(xiàn)增殖停滯和細(xì)胞衰老。在非增殖性細(xì)胞（如心肌細(xì)胞）中，端粒酶的表達(dá)在出生后即被沉默，導(dǎo)致端粒的顯著減少和DNA損傷增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老加速。因此，端粒的大小可能是心臟缺血性疾病有重要意義的生物標(biāo)志物，以旨在重新激活內(nèi)源性端粒酶和修復(fù)端粒的治療性干預(yù)措施的主要目標(biāo)。

4、轉(zhuǎn)錄組改變

在心臟衰老和缺血性心臟病的臨床前模型中，轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的變化已經(jīng)被整證實(shí)。從接受胰島素抵抗治療或經(jīng)歷過(guò)IR損傷的老年小鼠心臟中分離的心肌細(xì)胞，在涉及線粒體功能和自噬、代謝酶、蛋白質(zhì)合成、膠原沉積和細(xì)胞死亡或生長(zhǎng)的若干基因的轉(zhuǎn)錄水平上，都表現(xiàn)出相當(dāng)大的差異。這些差異可能與年齡相關(guān)的心臟耐受性下降有關(guān)。

除了蛋白質(zhì)編碼RNA、信使RNA(mRNA)外，非編碼RNAs(NCRNA)包括小分子(miRNAs、PIRNAs、TrNAs和小核仁RNA)、長(zhǎng)線性NcRNAs(LNCRNAs)和環(huán)狀RNA(CyrRNA)，也已成為心臟老化和心肌IR損傷的病理生理學(xué)中的重要參與者。

5、表觀遺傳學(xué)改變

在衰老過(guò)程中，一些表觀遺傳學(xué)組分也將出現(xiàn)變異，包括組蛋白的普遍丟失、整體或特定位點(diǎn)的染色質(zhì)重塑、DNA甲基化或組蛋白修飾的變化，以及相關(guān)核重組。這些表觀遺傳學(xué)組分的改變與許多年齡相關(guān)的疾?。òㄈ毖孕呐K病等）有關(guān)，也可能是心肌老化的機(jī)制之一。Hutchinson-Gilford 早衰綜合癥是一種罕見(jiàn)的由LMNA基因突變導(dǎo)致的遺傳性早衰疾病，其特征是過(guò)早出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化而導(dǎo)致死亡，這一疾病的表觀遺傳學(xué)變異類似于“生理”衰老，可以很好的詮釋“表觀遺傳學(xué)組分的改變是心肌老化的機(jī)制之一”這一假設(shè)。

心肌細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)

1、心臟老化過(guò)程中細(xì)胞外基質(zhì)出現(xiàn)硬化

在哺乳動(dòng)物的發(fā)育過(guò)程中，心臟是第一個(gè)形成并開(kāi)始發(fā)揮功能的器官。與其他機(jī)械特性保持不變的器官(如大腦)相反，心臟的細(xì)胞外基質(zhì)不會(huì)出現(xiàn)組成變化，然而卻會(huì)發(fā)生機(jī)械變化。心臟細(xì)胞外基質(zhì)硬化是一個(gè)必要的生理過(guò)程，是為了響應(yīng)出生后心臟機(jī)械負(fù)荷的急劇增加，實(shí)現(xiàn)發(fā)育中的心臟的收縮功能適當(dāng)成熟。收縮性能的提高要求心肌細(xì)胞表型發(fā)生巨大變化，收縮裝置最終成熟，其細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形狀將會(huì)出現(xiàn)改變（從多邊形到棒狀），并優(yōu)先成束排列（因此將其稱為“小梁”）

在成人健康的心肌中，細(xì)胞外基質(zhì)更新受心臟成纖維細(xì)胞控制。在導(dǎo)致心室機(jī)械負(fù)荷過(guò)重的情況（例如高血壓）、代謝改變（例如高血糖）或急性損傷（例如缺血）后，心臟成纖維細(xì)胞增生并發(fā)展為促纖維化細(xì)胞（所謂的成肌纖維細(xì)胞），將導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積并促進(jìn)心肌硬化。其他細(xì)胞外基質(zhì)修飾也可以改變心臟細(xì)胞外基質(zhì)的硬度，例如膠原蛋白交聯(lián)的不平衡，膠原蛋白類型的比率，AGE的積累和異常的MMP / TIMPs比率。老化對(duì)心臟基質(zhì)的合成和翻譯后修飾有很強(qiáng)的影響，例如由固有細(xì)胞(例如肌成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞)或炎性細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞)在老化過(guò)程中釋放的炎癥介質(zhì)。無(wú)論是否由引起細(xì)胞應(yīng)激或衰老的條件引起受損/改變，基質(zhì)變化都會(huì)導(dǎo)致心肌的彈性模量從10-20 kPa（定義正常組織）增加至50-200 kPa（典型的病理組織）。

2、心臟成纖維細(xì)胞機(jī)械傳感：心臟硬化的中繼系統(tǒng)

心臟成纖維細(xì)胞一直被認(rèn)為是心臟細(xì)胞基質(zhì)的非活性載體，僅對(duì)持續(xù)更新是必需的。越來(lái)越多人開(kāi)始關(guān)注心臟成纖維細(xì)胞生物學(xué)，因?yàn)檫@些細(xì)胞可反應(yīng)心肌損傷(缺血、壓力超負(fù)荷)。肌成纖維細(xì)胞是急性損傷(如梗死)或慢性機(jī)械損傷(如壓力超負(fù)荷)導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡后，心臟愈合過(guò)程中必不可少的成纖維細(xì)胞。這一功能為心肌細(xì)胞耗盡的區(qū)域提供機(jī)械強(qiáng)度，從而避免心室破裂。另一方面，由于心肌細(xì)胞缺乏再生潛能，這些細(xì)胞也將產(chǎn)生永久性的瘢痕，可能會(huì)加劇心室向病理水平的重構(gòu)，顯著降低心室的泵血效率或引起心肌基本電導(dǎo)率的紊亂。雖然許多研究已經(jīng)評(píng)估了，心臟成纖維細(xì)胞從非活動(dòng)的“靜止”類型的細(xì)胞，到主動(dòng)增殖的基質(zhì)重塑細(xì)胞過(guò)程中的生物學(xué)變化，然而目前就“心臟成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞”這一個(gè)過(guò)程中的機(jī)制，尚未得到一個(gè)完整的答案。更重要的是，目前尚不清楚這些細(xì)胞用于傷口愈合所需的活化后，成肌纖維細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期疤痕形成細(xì)胞的原因，從而逐漸惡化了心肌力學(xué)。

如何保護(hù)老化的心臟

缺血性心臟病的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，75歲以上的患者在急性冠脈綜合征的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳。然而，應(yīng)用于老年心肌梗死患者的治療的療效和毒性均不基于在該年齡段中獲得的具體證據(jù)，且治療面臨的挑戰(zhàn)是更大的。

衰老過(guò)程中心肌保護(hù)的喪失歸因于多種機(jī)制，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中涉及的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)、翻譯后修飾和亞細(xì)胞定位，如促存活蛋白(Akt和ERK1/2)、蛋白激酶C(PKC)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)和線粒體連接蛋白43。然而，在衰老中存在的其他因素，如線粒體功能障礙、細(xì)胞內(nèi)糖損傷、過(guò)度ROS生成或胞漿內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)改變，可增加觸發(fā)心臟保護(hù)所需的閾值。有必要通過(guò)加強(qiáng)調(diào)節(jié)算法(即在預(yù)處理和后處理中的更多的缺血循環(huán))，或通過(guò)增加心臟保護(hù)藥物的數(shù)量(聯(lián)合治療)來(lái)確定是否可以改善某些心臟保護(hù)策略的有效性。

1、靶向性機(jī)械傳感是否可以作為一種新的心臟抗衰老策略?

通過(guò)從心肌損傷的心肌細(xì)胞中數(shù)據(jù)中得知，說(shuō)明心肌成纖維細(xì)胞向MYO-FB的轉(zhuǎn)變是心肌細(xì)胞大量丟失后增加心肌機(jī)械阻力所必需的。另一方面，心肌中膠原產(chǎn)生細(xì)胞的特異性靶向，壓力超負(fù)荷的小鼠心肌肥大生長(zhǎng)的減少，因此膠原合成的減少可能保護(hù)心肌細(xì)胞延緩向心肌肥大的進(jìn)展。雖然近期相關(guān)調(diào)查表明，部分細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)到一個(gè)不成熟細(xì)胞表型，然而目前仍然不確定如何使得心肌細(xì)胞有絲分裂再激活。未來(lái)的研究可能會(huì)在體內(nèi)或使用具有定義的機(jī)械特性的生物工程構(gòu)建體，將有助于評(píng)估這種有趣的可能性。

未來(lái)發(fā)展方向

心臟老化與冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)病率密切相關(guān)，心肌缺血后心肌細(xì)胞死亡加重，心臟保護(hù)干預(yù)的效率降低。老年心臟的典型特征是心肌肥厚、纖維化、炎癥和持續(xù)性僵硬。機(jī)制上，心臟老化和心臟保護(hù)惡化的原因包括基因組不穩(wěn)定性、端粒消耗、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)失活、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、心臟自噬、代謝重塑、細(xì)胞間通訊改變和線粒體氧化能力下降。上述機(jī)制只是初步了解心臟衰老表型變化的作用機(jī)制，目前還不清楚老年患者在治療后仍不可避免出現(xiàn)有不良結(jié)局的原因。大多數(shù)由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)的缺血調(diào)節(jié)干預(yù)保護(hù)機(jī)制也受性別、年齡既往冠狀動(dòng)脈疾病、和聯(lián)合用藥等因素的影響。其中的機(jī)制并不明朗，顯然，目前仍有很多工作尚待完成.

參考文獻(xiàn)：

1、Ruiz-Meana, M.; Bou-Teen, D.; Ferdinandy, P.; Gyongyosi, M.; Pesce, M.; Perrino, C.; Schulz, R.; Sluijter, J.; Tocchetti, C.G.; Thum, T., et al. Cardiomyocyte ageing and cardioprotection: Consensus Document from the ESC Working Groups Cell Biology of the Heart and Myocardial Function. Cardiovasc Res 2020, doi:10.1093/cvr/cvaa132.

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