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2021年全球ADC在研藥物管線：靶點匯總分析

來源：泰然健康網時間：2024年12月21日 10:07

抗體藥物偶聯(lián)物又被稱為ADC藥物，其概念的提出最早可以追溯到100年以前，伴隨抗體技術和蛋白質重組工程的進步，越來越多的ADC藥物進入臨床試驗甚至上市。ADC藥物的設計思路是將抗體與細胞毒藥物進行偶聯(lián)，從而同時發(fā)揮抗體高特異性與細胞毒小分子的高毒性，利用抗體-抗原的高度靶向結合將藥物輸送至腫瘤部位，將細胞毒藥物強大的細胞殺傷能力集中于腫瘤細胞，降低正常組織的毒副作用。ADC藥物由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈(linker)和細胞毒性小分子藥物三部分組成。小分子藥物通過偶聯(lián)鏈連接至單抗，ADC藥物依靠單抗對腫瘤細胞相關抗原的特異性和靶向性達到腫瘤細胞，并通過內吞作用進入細胞，偶聯(lián)鏈在細胞內低PH值或溶酶體蛋白作用下斷裂，釋放出細胞毒藥物。ADC藥物的出現(xiàn)無疑不填補了抗體藥物和傳統(tǒng)化療藥物之間的空白，進而提高了藥物的特異性并改善了治療窗口。

當然，全球各大藥企也察覺到了這個龐大的市場缺口，根據(jù)不完全統(tǒng)計目前全球共有156款ADC藥物處于臨床研發(fā)階段，其中，11款處于臨床III期階段，多數(shù)處于臨床I期階段。由于我國ADC藥物研發(fā)起步相對較晚，目前共有38款ADC藥物，多數(shù)仍然處于臨床I期和臨床前階段。

ADC在研藥物管線的主流靶點選擇

ADC藥物目前主要應用于腫瘤領域，因此要求抗原靶點能夠在腫瘤細胞高表達，而在正常組織中低表達或者不表達，或僅在特定組織類型中有表達，此標準已足夠嚴格導致很難找到好的靶點，因此在選擇靶點時，還需要綜合其他因素，包括表達該抗原的細胞類型、細胞所處的周期狀態(tài)（如分裂期或靜止期）、靶點的表達水平、以及靶點可及性等；其次，目標抗原應該存在于細胞表面，以便循環(huán)的mAb可進入。同時抗原靶點應具有一定的內吞能力，觸發(fā)ADC-抗原復合物轉運到細胞內。而腫瘤細胞表面抗原數(shù)量通常有限，抗原-抗體復合物的內化過程通常效率低下，所以，靶點的選擇具有一定挑戰(zhàn)性。

目前已上市的ADC藥物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5個靶點的適應癥為血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2這3個靶點的適應癥為實體瘤。關于靶點的可及性，實體瘤相對于血液腫瘤而言，具有更高的阻礙性。實體瘤的微環(huán)境等因素導致藥物難以滲透，就這一層面而言，血液腫瘤的可及性更好，這也是為什么ADC藥物會先在血液腫瘤領域取得突破的關鍵因素所在。

在研靶點渴望突破經典

從靶點來看，目前部分靶點賽道已經較為擁擠，產品剛上市就將面臨較為殘酷的競爭格局。自2020年起，ADC藥物呈現(xiàn)就出資本競逐的局面，截至2021年3月，全球已有十款ADC藥物獲批上市，從藥融云數(shù)據(jù)庫中可以查看到Kadcyla和Adcetris均于2020年在我國獲批上市，從研發(fā)角度來說，大多數(shù)ADC藥物在研靶點主要集中在HER2和TROP2，其中，HER2賽道最為擁擠，在國內目前共有13款產品，占國內ADC管線約34%，而T-DM1的先發(fā)優(yōu)勢和DS-8201的優(yōu)異數(shù)據(jù)則進一步加劇了藥物上市后的風險，扎堆適應癥“跟跑”的價值開始變得十分有限。

藥物獲批信息藥物獲批信息藥物獲批信息藥物獲批信息

由于傳統(tǒng)ADC靶點賽道日趨擁擠，部分ADC研發(fā)企業(yè)開始逐步探索創(chuàng)新靶點，而且該類靶點賽道尚未形成明顯競爭格局，所以仍然有較大的發(fā)展?jié)摿?，目前除了HER2等經典的靶點之外，在藥融云全球數(shù)據(jù)庫中可以看到，由Seagen和Genmab聯(lián)合開發(fā)的組織因子抗體藥物Tisotumab vedotin，應用于子宮頸癌已經進入三期（NCT04697628）、實體瘤2期（NCT03485209）、卵巢癌2期；ImmunoGen研發(fā)的葉酸受體IMGN8533期臨床FORWARD I研究(NCT02631876)雖未達到主要終點，但是顯示出有效性，和FDA協(xié)商后，ImmunoGen啟動了兩項新3期臨床研究：SORAYA研究(NCT04296890)及MIRASOL 研究(NCT04209855)，主要針對鉑抵抗，高表達FRα的卵巢癌患者，預計2021年底或者2022年獲得結果；LIV1也處于1/2期臨床階段，可以看到現(xiàn)階段葉酸受體、組織因子、LIV-1、CEACAM等新靶點也取得了積極的進展，但是與國外相比，國內藥企靶點選擇仍然較為單一，研發(fā)同質性相對較高的問題有待解決。

藥融云全球數(shù)據(jù)庫藥融云全球數(shù)據(jù)庫

其實無論是從ADC 藥物的研發(fā)層面來說還是從患者層面的臨床用藥缺口來看，各大藥企表現(xiàn)出的熱情高漲，很大程度上因為第三代定點偶聯(lián)技術的應用使得ADC藥物功能更加均一、穩(wěn)定和有效，可以在治療上取得更好的成果，從而贏的更高的市場份額。銷售數(shù)據(jù)同樣可以看到，據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，2019-2020兩年間共有6款ADC藥物獲FDA批準上市，其中較早上市的Adcetris和Kadcyla于2019年銷售額分別達10.81億美元和15.72億美元，顯然已經成為“重磅炸彈”產品，此外Polivy，Enhertu和Trodelvy也有成為重磅炸彈的潛力。

很明顯在未來ADC 藥物專利技術將成為 ADC 藥企的核心競爭力，一個高效的ADC藥物需要綜合考慮抗體（靶點及抗體篩選優(yōu)化）、小分子藥物、接頭及連接技術及其之間的有效組合。再從國內看，ADC研發(fā)起步較晚，目前仍集中于熱門靶點，是因為國內從事ADC藥物開發(fā)的企業(yè)大多由單抗等生物藥業(yè)務轉化而來，比如說：諾靈生物、啟德醫(yī)藥、多禧生物等，他們和國內大多數(shù)藥企一樣，ADC研究靶點主要集中在HER2和CD家族。整體來看其ADC藥物發(fā)展相較于國外在抗體靶點、適應癥和ADC結構設計等方面均存在進一步提升空間，但是相信隨著2020年首個國產ADC藥物榮昌生物RC48申報上市，未來中國ADC藥物研發(fā)市場的發(fā)展將充滿希望，這也會給國內患者帶來更加多樣化的中國式治療方案。

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