引證本文: 葉圣瑩,秦燕.糖尿病致肝損傷機制的研究進展[J].肝臟,2023,28(06):737-739.

糖尿病致肝損傷機制的研究進展

【摘要】

糖尿病長期的慢性高血糖導(dǎo)致多個組織和臟器損傷，其中糖尿病所致的肝損傷近年來備受關(guān)注。高血糖可引起肝細胞炎癥反應(yīng)，通過線粒體氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及減少溶酶體自噬等方式造成肝細胞嚴重損傷，進而引起肝功能下降?，F(xiàn)就長期高血糖下肝損傷機制的研究進展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿病;高血糖;肝損傷

2020年，世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計發(fā)布:2000年到2019年，全球糖尿病死亡人數(shù)增加了70%。糖尿病正在成為一種慢性流行病。糖尿病以高血糖為主引起的并發(fā)癥使患者生活質(zhì)量嚴重受損，肝損傷作為糖尿病的并發(fā)癥，近年來受到重視。隨著研究的不斷深入，本文就近年來高血糖對肝損傷的作用及其機制做一綜述。

一、慢性高血糖與肝損傷

(一)高血糖與非酒精性脂肪性肝炎

調(diào)查顯示，55.5%的糖尿病患者可發(fā)展為非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)[1]，糖尿病與NAFLD發(fā)生有強相關(guān)性。Robin等[2]通過高糖干預(yù)HepG2細胞和飼養(yǎng)Leprdb/J小鼠構(gòu)建體外和體內(nèi)非酒精性脂肪性肝炎模型，發(fā)現(xiàn)二者都表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)升高和脂肪酸轉(zhuǎn)位酶CD36基因表達增加，葡萄糖轉(zhuǎn)運體-2(GLUT2)和CEACAM1基因表達下降。除了基因表達趨勢相似，二者還有著相似的表型。通過透射電鏡觀察高糖培養(yǎng)的HepG2細胞和對Leprdb/J小鼠肝臟切片進行油紅O染色均可見細胞內(nèi)有大量的甘油三酯聚集。除了肝損傷、脂質(zhì)相關(guān)基因表達趨勢和表型相似，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白的表達也表現(xiàn)為一致性。徐源等[3]通過一次性注射大量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)大鼠糖尿病模型后，發(fā)現(xiàn)該模型肝臟組織的胰島素受體底物-2(IRS2)蛋白表達下降?？苄∧莸萚4]使用高脂飼料喂養(yǎng)大鼠建立非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)模型，發(fā)現(xiàn)IRS2及p-IRS2的蛋白表達量均有所下降。此外，Pijian等[5]在高脂喂養(yǎng)的糖尿病非酒精性脂肪肝病C57BL/6J小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IRS2的mRNA水平下降。可見糖尿病與非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生有著密切的關(guān)系，長期慢性高血糖可能促進了非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生和發(fā)展。

(二)高血糖與化學(xué)性肝損傷

有研究顯示高血糖環(huán)境可加重多種化學(xué)藥物對肝臟的損傷。Wang等[6]發(fā)現(xiàn)經(jīng)硫代乙酰胺(TAA)干預(yù)的糖尿病小鼠模型其血清ALT和AST水平升高，此外還可見肝臟中庫普弗細胞(Kupffer cells, KCs)的凋亡及炎癥相關(guān)因子NLRP3、IL-1β的mRNA表達水平升高。對比單純的TAA對肝臟的損傷，糖尿病小鼠可通過介導(dǎo)凋亡加重肝損傷。Wang等[7]在對乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)干預(yù)糖尿病小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，與APAP干預(yù)正常小鼠的模型相比，前者KCs細胞的ROS產(chǎn)生增加，促進炎癥發(fā)生，進而加重肝損傷。

(三)高血糖與免疫性肝損傷

高血糖環(huán)境下肝臟免疫功能紊亂。Yue等[8]通過構(gòu)建小鼠糖尿病模型，設(shè)置肝缺血再灌注做干預(yù)。結(jié)果表明在糖尿病合并肝缺血再灌注組，肝臟的KCs細胞表達更高水平的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(the receptor of advanced glycation endproducts, RAGE)，介導(dǎo)后期的超炎癥反應(yīng)，釋放大量促炎細胞因子TNF-α、IL-6。糖尿病小鼠除了因為肝臟免疫功能受損發(fā)生炎癥反應(yīng)以外，吳霞等[9]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者有40%的可能出現(xiàn)細菌性肝膿腫。糖尿病使小鼠肝臟炎癥的發(fā)生率及臨床患者患感染性疾病的患病率提高，由此推測糖尿病可加重免疫性肝損傷。

(四)高血糖與肝纖維化

外界因素的干擾可以引起細胞外基質(zhì) (extracellular matrix,ECM) 過量沉積形成肝纖維化。Wang[10]等在糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，糖尿病中可見嚴重的肝纖維化。Manaras等[11]在糖尿病大鼠模型中，見肝臟竇周間隙周圍膠原纖維沉積增加，形成纖維化。此外劉莎[12]等在高糖培養(yǎng)的肝星狀細胞株HSC-T6模型中發(fā)現(xiàn)α平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)陽性率表達升高。

二、慢性高血糖致肝損傷機制

(一)高血糖與炎癥

在T2DM中，晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end-products,AGEs)作為表面受體與RAGE結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，引發(fā)炎癥反應(yīng)[13]。在正常狀態(tài)下，AGEs可以抑制糖尿病中產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗[14]。濾泡輔助性T細胞(follicular helper T cells,TFH)是T細胞家族的一員，有助于B細胞生發(fā)中心形成[15]。在Tfh細胞分化過程中，IL-6作為TFH激動劑通過激活CH4+T細胞，促進趨化因子受體CXCR5表達，導(dǎo)致TFH細胞遷移到B細胞濾泡的邊緣進一步分化。高血糖狀態(tài)下，作為TFH細胞上表達的典型CXCR5配體，CXCL13在多個器官(例如視網(wǎng)膜、關(guān)節(jié)滑膜細胞)中表達升高，促進TFH細胞向糖尿病相關(guān)器官遷移，通過促進其他免疫細胞募集或維持異位卵泡結(jié)構(gòu)和功能來形成組織中炎癥反應(yīng)的性質(zhì)和程度[16]。

(二)高血糖與氧化應(yīng)激

糖尿病常常伴隨氧化應(yīng)激的發(fā)生，ROS作為氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，在糖尿病中可以通過多種方式產(chǎn)生：胰島素抵抗抑制尿素合成，NO合成受到抑制，使NOS解偶聯(lián)產(chǎn)生超氧化物；過量葡萄糖生成二元醇，形成超氧自由基轉(zhuǎn)化為過氧化氫[17];葡萄糖自身氧化產(chǎn)生活性氧[18]。糖尿病中慢性高血糖是ROS產(chǎn)生的關(guān)鍵因素[19]。

在糖尿病中，慢性高血糖通過增加肝臟中GLUT2的mRNA和蛋白表達，導(dǎo)致葡萄糖、脂肪酸迅速進入肝臟，線粒體氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)過度激活[20]。Miriayi等[21]在糖尿病小鼠模型中觀察到OXPHOS功能增強。在T2DM早期，肝臟中主要表現(xiàn)為線粒體復(fù)合體I和II依賴的OXPHOS激活，以復(fù)合體I依賴的OXPHOS變化最明顯，在疾病晚期減低接近正常。肝臟線粒體作為能量代謝的主要場所，對能量穩(wěn)態(tài)高度敏感，在應(yīng)激狀態(tài)下通過合成大量ATP促進糖異生，惡化高血糖。

(三)高血糖與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中產(chǎn)生NADPH依賴的細胞色素P450E1導(dǎo)致活性氧(active oxygen,ROS)積累和脂質(zhì)過氧化引起細胞死亡。李軍漢等[22]采用T2DM大鼠模型觀察發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白GRP78蛋白水平表達明顯升高。羅梓人等[23]在T2DM大鼠模型中發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白PERK和GRP78的mRNA水平出現(xiàn)高表達狀態(tài)。除了體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)糖尿病會導(dǎo)致肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生外，Jamalat等[24]采用葡萄糖活性代謝產(chǎn)物丙酮醛對HepG2細胞進行干預(yù)，見內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白CHOP、ATF4、IRS的蛋白水平表達量在體外實驗中也有所升高。推測高血糖可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來加重肝損傷。

(四)高血糖與自噬

自噬通過細胞自我消化，分解大型細胞器和蛋白質(zhì)維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，保障細胞功能正常運轉(zhuǎn)。田亞麗等[25]在T2DM小鼠模型中發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)蛋白P26表達量升高，表明糖尿病小鼠肝臟自噬能力下降。譚淋勵等[26]通過建立T2DM大鼠模型，證明肝臟自噬相關(guān)蛋白雷帕霉素耙蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)表達量升高，Beclin1、微管相關(guān)蛋白-1輕鏈-3(microtubule associated protein 1 light chain 3, LC3)以LC3I激活的形式LC3II參與到自噬中，Lc3I/II蛋白表達量下降，表明糖尿病大鼠肝臟自噬減少。FOXO3a是Forkhead box(Fox)轉(zhuǎn)錄因子家族O亞家族成員，可誘導(dǎo)包括自噬基因等多種功能基因表達。研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化Akt/總Akt和磷酸化FOXO3a/總FOXO3a蛋白的比例在DM組小鼠和HG組HepG2細胞中增加[27]。磷酸化的FOXO3a導(dǎo)致肝臟自我保護機制自噬減少，加重糖尿病肝損傷。

三、展望

近年來，糖尿病所致肝損傷被高度重視。高血糖可通過多種信號通路引起肝細胞死亡和炎癥發(fā)生，加速疾病進展，但其具體機制有待進一步研究。

文章來源：上海肝臟雜志社

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