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1、. 瑞舒伐他汀鈣膠囊生產(chǎn)申報資料No.5 .核準(zhǔn)日期：修改日期：瑞舒伐他汀鈣膠囊說明書【藥品名稱】通用名稱：瑞舒伐他汀鈣膠囊商品名稱：英文名稱：Rosuvastatin calcium Capsules漢語拼音：Ruishufatatinggai Jiaonang【成份】化學(xué)名稱：本品主要成分為瑞舒伐他汀鈣，其化學(xué)名稱為：雙（E）74（4氟苯基）6異丙基2甲基（甲磺?；┌被奏?基（3R，5S）3,5二羥基庚6烯酸鈣鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca分子量：1001.14輔料：乳糖，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，微粉硅膠，硬脂酸鎂【性狀】本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色

2、或類白色顆?；蚍勰??！具m應(yīng)癥】主要用于：對家族性高膽固醇血癥患者（低純合子和雜合子），非家族性高膽固醇患者以及混合高膽固醇（弗雷德里克森IIa 和 IIb型）患者作為一種飲食療法的附加劑以減少增高的血總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、ApoB和非高密度脂蛋白膽固醇含量以及增加高密度脂蛋白膽固醇含量。對單一的高甘油三酯血癥（弗雷德里克森IV型）患者作為一種飲食療法的附加劑治療。對純合子型家族性高膽固醇血癥的附加劑治療?！疽?guī)格】10mg（以C22H28FN3O6S計）【用法用量】口服，常用劑量范圍為10-40mg/日，每日1次。本品劑量應(yīng)個體化，根據(jù)治療目標(biāo)和患者對藥物的反應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整?！静涣挤磻?yīng)】本

3、品的安全性和耐受性是該類藥物中最好的，并且無藥物相互作用。對年輕/老年或男性/女性患者不需要調(diào)整劑量，并可在早晨或黃昏給藥?！窘伞繉Ρ酒愤^敏者禁用。有活動性肝病或意外的持續(xù)血清轉(zhuǎn)氨酶水平增高者禁用。孕婦及哺乳期婦女禁用?！咀⒁馐马棥扛吣懝檀佳Y治療基本上以飲食療法，以及運(yùn)動療法為主。腎功能損害患者(CLcr 4，基線 2-3)增加，INR必須于瑞舒伐他汀鈣給藥前檢測，并于早期治療階段時常檢測以確保INR不變。吉非貝齊健康志愿者單劑量瑞舒伐他汀鈣和吉非貝齊合用，瑞舒伐他汀鈣的平均Cmax 和平均AUC分別增加90%和120%。此變化具有臨床意義?！舅幬镞^量】無特殊方法治療，主要以對癥和支持療法

4、為主。血液透析并不能明顯地增加瑞舒伐他汀鈣的清除率?！九R床試驗(yàn)】瑞舒伐他汀能降低升高的LDL-膽固醇、總膽固醇和甘油三酯，升高HDL-膽固醇水平。它也能降低ApoB、非HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG，升高ApoA-I（見表1）。本品還能降低LDL-C/HDL-C、總膽固醇/HDL-C、非HDL-C/HDL-C以及ApoB/ApoA-I的比值。表1 瑞舒伐他汀鈣片對原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa和IIb型）患者的量效結(jié)果*（相對于基線值改變的平均百分率）劑量NLDL-CTotal-CHDL-CTGnonHDL-CApoBApoA-I安慰劑13-7-53-3-7-30517-45-3313-

5、35-44-3841017-52-3614-10-48-4242017-55-408-23-51-465本品對高膽固醇血癥的成年患者有效，不論這些患者是否伴有高甘油三酯血癥，也不論患者的種族、性別和年齡，在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高膽固醇血癥患者中，本品也顯示出相應(yīng)的治療效果。根據(jù)III期臨床研究數(shù)據(jù)的匯總，本品在治療大多數(shù)IIa和IIb型高膽固醇血癥患者（LDL-C的平均基線值約為4.8mmol/L）以達(dá)到歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會（EAS）指導(dǎo)原則的目標(biāo)中有效；接受10mg治療的患者中約80達(dá)到EAS對LDL-C的目標(biāo)（3mmol/L）。在國外一項對雜合子家族性高膽固醇血癥的研究中，共4

6、35例患者接受瑞舒伐他汀2080mg的治療。結(jié)果顯示，在劑量遞增至40mg（治療12周）后，LDL-C減少53，33的患者達(dá)到EAS對LDL-C的目標(biāo)（3mmol/l）。同時有開放性、劑量遞增的研究觀察了2040mg的瑞舒伐他汀對42例純合子家族性高膽固醇血癥患者的治療效果。在這整個人群中，LDL-C平均降低22%。在有限數(shù)量患者的臨床研究中，當(dāng)本品與非諾貝特合用時，對降低甘油三酯有額外的療效；本品與煙酸合用時，對升高HDL-C水平有額外的療效。鑒于本品對死亡率和發(fā)病率影響的研究尚未完成，瑞舒伐他汀對與脂質(zhì)異常有關(guān)的并發(fā)癥（如冠心病）的預(yù)防作用尚未被證實(shí)。在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究（M

7、ETEOR）中，984名年齡在45至70歲、冠心病發(fā)病低危（Framingham 10年發(fā)病危險10%）、伴有亞臨床動脈粥樣硬化（經(jīng)檢測頸動脈內(nèi)膜-中層厚度CIMT證實(shí)）患者隨機(jī)接受每日一次40mg瑞舒伐他汀或安慰劑治療兩年，這些患者的平均LDL-C為4.0 mmol/L（154.5mg/dL）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，瑞舒伐他汀可以顯著降低12個頸動脈節(jié)段最大CIMT的進(jìn)展速率（-0.0145mm/年95% 置信區(qū)間-0.0196，-0.0093；p0.0001）。與基線值相比，瑞舒伐他汀治療組的變化為-0.0014mm/年-0.12%/年（無統(tǒng)計學(xué)差異），而安慰劑組則進(jìn)一步進(jìn)展，為+0.0

8、131mm/年1.12%/年(p0.0001)。迄今CIMT的降低與心血管事件風(fēng)險降低之間的直接聯(lián)系尚未得到證實(shí)。在中國進(jìn)行的進(jìn)口藥品注冊臨床研究的結(jié)果：在中國進(jìn)行的注冊臨床研究為隨機(jī)、雙盲、兩組平行分組、采用瑞舒伐他汀鈣片10mg進(jìn)行的為期12周的陽性藥物對照研究。在第12周時，使用瑞舒伐他汀鈣片10mg仍未達(dá)到ATPIII LDL-C目標(biāo)的患者，增加瑞舒伐他汀鈣的劑量至20mg延續(xù)治療8周，此階段為開放性、非對照研究。來自各危險分層的201例患者接受了瑞舒伐他汀10mg 12周的治療。本研究隨機(jī)時的基線血LDL-C為19220.2mg/dl。研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀10mg治療12周后血L

9、DL-C的降低百分比率為45.6%；血TC和ApoB的降低百分比率分別為33.2%和40.3%；同時，瑞舒伐他汀10mg使HDL-C和ApoAI分別升高6.6%和12.5%，使TG降低22.8%。瑞舒伐他汀10mg使78.0%的受試者的LDL-C達(dá)到美國國家膽固醇教育計劃中關(guān)于成年人高膽固醇血癥的檢測、評估和治療的第三次專向調(diào)查報告（NCEP ATP III）的靶目標(biāo)，在冠心病及其等危癥這一高危人群中的達(dá)標(biāo)率為56.5%。未達(dá)標(biāo)的患者增加劑量至20mg一日一次，共服8周，降脂幅度和達(dá)標(biāo)率進(jìn)一步增加。在起效時間上，瑞舒伐他汀10mg在治療6周時已經(jīng)發(fā)揮最大調(diào)脂作用，并持續(xù)至12周研究結(jié)束。本研究

10、中，與瑞舒伐他汀藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率為6.6%，與對照藥相當(dāng)；研究者判斷無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。有1例瑞舒伐他汀受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者判斷與藥物無關(guān)。試驗(yàn)期間無死亡病例報告。研究中未出現(xiàn)CK升高超過正常值上限10倍或肌病的受試者，有1例ALT升高超過正常值上限3倍，無不適主訴，研究結(jié)束后隨訪恢復(fù)正常，無其它具臨床意義的生命體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或心電圖改變。有13例患者出現(xiàn)輕度（小于正常值上限3倍）的ALT升高。其中5例基線ALT值已輕度升高，但小于正常值上限的1.5倍。在使用本品20mg的延續(xù)治療中，無嚴(yán)重不良事件。無肌病發(fā)生，無具臨床意義的肝酶升高或其它實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變?！舅幚矶纠怼?/p>

11、瑞舒伐他汀鈣是人工合成的他汀類藥物，是選擇性HMGCoA還原酶抑制劑。HMGCoA還原酶抑制劑是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化的限速酶，而甲羥戊酸是固醇包括膽固醇的前體。瑞舒伐他汀鈣使肝臟合成膽固醇減少，肝臟LDL-受體代償性上調(diào)，導(dǎo)致循環(huán)中LDL-C和其他含載脂蛋白B的顆粒攝取和代謝增加，最后致血漿LDL-C、極低密度脂蛋白、膽固醇和TG水平下降。瑞舒伐他汀鈣是一種肝細(xì)胞選擇性、相對親水性的他汀類藥物。瑞舒伐他汀鈣能降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥患者，非家族性高膽固醇患者以及混合高膽固醇患者的血總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、ApoB和非高密度脂蛋白膽固醇含量。瑞舒伐他汀鈣

12、也能降低甘油三酯含量以及增加高密度脂蛋白膽固醇含量。對單一的高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀鈣能降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、ApoB、非高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯含量，以及增加高密度脂蛋白膽固醇含量。瑞舒伐他汀鈣對冠心病的發(fā)病率和死亡率的影響尚無定論?！舅幋鷦恿W(xué)】1.吸收臨床藥代動力學(xué)研究，成人口服瑞舒伐他汀鈣給藥后，血漿藥物濃度于給藥后3至5h達(dá)峰值。血漿藥物峰濃度(Cmax)和血漿濃度-時間曲線下面積均隨給藥劑量成比例增加。瑞舒伐他汀的絕對生物利用度大約為20%。根據(jù)Cmax推算，食物可使瑞舒伐他汀的吸收下降20%，但是，通過AUC推算，食物對瑞舒伐他汀的吸收程度無影響。早間或晚間

13、給藥未見瑞舒伐他汀的血漿濃度上差別。瑞舒伐他汀給藥后對低密度脂蛋白膽固醇明顯下降與食物以及每日中給藥的時間無關(guān)。2.分布瑞舒伐他汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為134L。瑞舒伐他汀88%與血漿蛋白結(jié)合，絕大部分為白蛋白，為可逆性結(jié)合且不依賴于血漿藥物濃度。3.代謝瑞舒伐他汀的代謝不多，約有10%給藥劑量為代謝物。主要代謝物有N-去甲基瑞舒伐他汀，主要通過細(xì)胞色素 P450 2C9作用形成，體外試驗(yàn)表明，N-去甲基瑞舒伐他汀對HMG-CoA還原酶抑制活性近乎瑞舒伐他汀的1/6至一半。總的說來，血漿中對HMG-CoA還原酶抑制活性90%歸結(jié)于瑞舒伐他汀。4.排泄瑞舒伐他汀鈣口服給藥后，瑞舒伐他汀及其代謝產(chǎn)物

14、主要通過糞便排泄(90%)。瑞舒伐他汀的消除半衰期(t1/2)約為19h。瑞舒伐他汀靜脈內(nèi)注射給藥，約28%的全身清除率通過腎臟排泄，72% 通過肝臟排泄?！举A藏】 遮光，密封，在陰涼（不超過20）干燥處保存?！景b】 鋁塑，12粒/板。每盒一板。【有效期】暫定24個月【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】【批準(zhǔn)文號】 【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：西安葛藍(lán)新通制藥有限公司生產(chǎn)地址：西安市高新區(qū)錦業(yè)路69號C區(qū)12號郵政編碼：710077電話號碼：029-68669636傳真號碼：029-68669636網(wǎng) 址： 說明書起草說明本品說明書樣稿根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（局令第24號）及“藥品說明書規(guī)范細(xì)則（暫行）”的要求，在參照

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