腸道菌群是寄居于宿主且與宿主互利共生的微生物群體，受到飲食、環(huán)境和疾病等多種因素的影響。腸道菌群的改變可以作為某一特定疾病發(fā)生的標志，相關領域的研究已成為熱點。中藥發(fā)源于我國，在各種疾病的治療中均有應用，其在緩解疾病的同時還能夠使患者腸道菌群趨于正常。此外，腸道菌群編碼的消化酶數(shù)量遠遠高于宿主細胞，能在宿主腸道中進一步水解未被消化的中藥，使中藥的生物活性物質得到更好的吸收。本文對腸道菌群與人體健康的關系以及近年來中藥通過調節(jié)腸道菌群治療某些疾病的研究進展進行綜述，為中藥治療疾病提供新的理論依據(jù)。

1腸道菌群與人體健康

2013年，腸道菌群與人體健康被列入Science總結的十大科學進展[1]。越來越多的研究表明腸道菌群的變化與人體的各種疾病存在聯(lián)系。腸道菌群可以誘導固有免疫和適應性免疫，這2種免疫共同作用保護機體，維持腸道動態(tài)平衡[2]；可以通過促進藥效及降低毒性來緩解人體對化療藥物的不良反應[3]；可以通過產生影響宿主生理健康的代謝物，如氧化三甲胺和硫酸吲哚酚等生物活性物質，影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[4]。腸道中一些特定微生物對身體健康或疾病的影響機制見表1。

很多疾病的發(fā)生發(fā)展都伴隨著腸道菌群的變化。非酒精性脂肪肝病患者腸道中擬桿菌屬Bacteroides[12]及瘤胃菌科（Ruminococcaceae）菌群[13]數(shù)量減小。肥胖和2型糖尿病患者腸道中擬桿菌和β變形菌Betaproteobacteria相對豐度增加，而厚壁菌門（Firmicutes）和梭狀芽胞桿菌Clostridia菌群豐度降低，同時丁酸鹽生產菌豐度減少而病原菌豐度增加[14]。慢性酒精攝入使小鼠腸道中變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）菌群數(shù)量增加，厚壁菌門和擬桿菌門（Bacteroidetes）菌群數(shù)量減少，經治療后，腸道菌群結構趨于正常，小鼠肝損傷情況得到緩解。故可通過調節(jié)腸道菌群結構緩解某些疾病。

2中藥通過調節(jié)腸道菌群改善人體健康

中藥通過防御和治療雙重作用對人類的生存與繁衍做出重要貢獻[15]。雖然人類服用中藥的歷史悠久，但目前的研究還不能解釋其維持人體健康的機制，只能停留在“陰陽平衡”的傳統(tǒng)理論上，得不到國際認可，發(fā)展受阻[16]，因此對中藥的研究需要開辟新的方向。

疾病破壞了腸道正常菌群結構，而許多中藥（中藥單一成分、單味中藥或復方）可以減輕與病理學相關的腸道菌群失調[15-17]。在體外實驗中很多中藥提取物表現(xiàn)出對某些病原微生物的抑制作用（抑制病原微生物附著于腸道上皮、細胞入侵和腸內定殖）。在體內實驗中，通過無菌動物和糞便移植的方法證明了中藥對于腸道菌群的調節(jié)作用[18-20]，這種作用機制表現(xiàn)為2個方面，即抑制有害細菌和保護有益細菌。

2.1緩解菌群失調

Chen等[21]對人參Ginseng Radix et Rhizoma、紅參、三七Notoginseng Radix et Rhizoma和絞股藍Gynostemma pentaphyllum Makino對腸道菌群的影響進行研究，三七和絞股藍顯著提高了腸道中擬桿菌門菌群（有益菌）豐度，同時絞股藍可顯著降低腸道中厚壁菌門菌群（和肥胖相關）豐度；人參、三七和絞股藍都使乳桿菌數(shù)量增多，三七和紅參則顯著提高了雙歧桿菌水平，生產丁酸鹽的梭狀芽胞桿菌在紅參干預組的數(shù)量高于其他3種中藥干預組。陳漣昊等[22]研究表明，在桑葉多糖干預下，小鼠腸道菌群生物多樣性增加，通過主成分分析得出，桑葉多糖干預組與對照組腸道菌群親緣關系較近，與腸道菌群失調模型親緣關系較遠，說明桑葉多糖具有調整腸道菌群的作用。以頭孢拉啶誘導的腸道菌群失調小鼠作為模型，其腸道菌群與對照組相比有顯著差異（益生菌數(shù)量減少，致病菌數(shù)量增加），而在砂仁AmomiFructus干預后腸道菌群趨于穩(wěn)定[23]。研究表明很多病理學條件可以升高結腸pH值，如酒精的攝入造成腸道中產堿桿菌屬Alcaligenes菌群顯著增加，使腸道中pH值升高，從而改變很多細菌的競爭優(yōu)勢[24]。中藥中的有機酸可以降低腸道pH值，更適于益生菌的定殖[25]，促進腸道穩(wěn)態(tài)。Voravuthikunchai等[26]將鏈霉素抵抗型大腸桿菌（STEC）O157∶H7 ig給予鏈霉素預處理的小鼠，采用不同劑量的鞣花鞣質進行干預，結果表明4 mg/mL的鞣花鞣質干預2 d后，STEC量顯著降低，在干預的5～10 d中未檢測到STEC活菌。組織病理學和超微結構檢測結果表明感染STEC的小鼠腎臟系膜細胞和小球膜基質顯著增加，而4 mg/mL鞣花鞣質干預組沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象。這些研究結果表明，中藥及其功能性成分具有緩解腸道菌群失調的功效。

2.2改善腸炎

Triantafillidis等[27]總結了綠茶、三七等55種中藥對腸炎的作用，發(fā)現(xiàn)改變腸道菌群組成就是其改善腸炎的機制之一。潰瘍性結腸炎急性發(fā)作期的患者，大腸桿菌、腸球菌及梭菌數(shù)量增加，乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌數(shù)量降低[28]。潰瘍性結腸炎大鼠在黃芪多糖或香菇多糖的干預下，益生菌數(shù)顯著增加，腸球菌和腸桿菌數(shù)量下降，細菌易位得到了改善。其中，香菇多糖提高了腸道內容物中短鏈脂肪酸乙酸、丙酸和丁酸的量，而黃芪多糖只提高了腸內容物中乙酸的含量[29]。Guo等[30]研究了紅參和薏苡仁Semen Coicis對腸道菌群結構及潰瘍性結腸炎的影響，結果表明，紅參在促進乳桿菌生長的同時抑制了大腸桿菌的生長，薏苡仁可顯著增加腸道中乳桿菌和大腸桿菌的量，緩解潰瘍性結腸炎。

2.3改善代謝性疾病

黃連Coptidis Rhizoma的主要成分包括黃連素、黃連堿、黃藤素和表小檗堿等，He等[31]研究了黃連緩解高血脂的同時小鼠腸道菌群的變化情況，黃連降低了小鼠血脂參數(shù)[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）]、總膽汁酸和脂多糖，緩解肝臟脂肪沉積，減小了小鼠附睪脂肪的體積，同時黃連顯著增加了糞產堿菌、Sporobacter termitidis和Akkermansia muciniphila豐度，抑制了大腸桿菌、脫硫弧菌C21-C20和Parabacteroides distasonis的生長，表明腸道菌群的變化是黃連調血脂的機制之一。Zhang等[32]對黃連素干預的高脂飲食小鼠的腸道菌群進行研究，黃連素可以顯著增加腸道中布氏菌屬Brucella、擬桿菌屬、丁酸菌屬Clostridium butyricum和幽門菌Helicobacter這4種短鏈脂肪酸（SCFAs）生產菌屬菌群的豐度，保護腸道屏障功能。金銀花Lonicerae Japonicae Flos和發(fā)酵金銀花可以恢復由高脂飲食和LPS刺激下顯著降低的Akkermansia muciniphila、擬桿菌門和厚壁菌門菌群豐度[33]。葛根芩連湯常用于緩解2型糖尿病，Xu等[20]研究表明，腸道菌群的變化與葛根芩連湯的劑量相關，47種在葛根芩連湯干預下豐度較高的微生物，其中17種與空腹血糖呈負相關。實時定量PCR結果表明，葛根芩連湯顯著增加了柔嫩梭菌Clostridium leptum數(shù)量，柔嫩梭菌的含量與空腹血糖、糖化血紅蛋白和2 h餐后血糖水平呈負相關，與β細胞功能呈正相關。章常華等[34]研究表明葛根芩連湯劑量達到40.00 g/kg時，可降低糖尿病小鼠腸道中Lactobacillus johnsonii和Stomatobaculumlongum數(shù)量，從而推測葛根芩連湯的抗糖尿病作用機制與調整腸道菌群結構相關。靈芝是一種公認的抗糖尿病傳統(tǒng)草藥，靈芝水提物（WEGL）可降低高脂飲食小鼠體質量、炎癥和胰島素抵抗，同時WEGL還可以通過降低Firmicutes與Bacteroidetes比例和降低與內毒素相關的變形菌門菌群水平調節(jié)由高脂飲食引起的腸道菌群失調[19]。Yin等[35]研究了中藥復方（由梔子Gardeniae Fructus、田基黃hypericum japonicum Thunb.、虎杖Polygoni Cuspidati Rhizoma et Radix、茵陳Artemisiae Scopariae Herba和姜黃Curcumae Longae Rhizoma組成）治療非酒精性脂肪肝炎過程中腸道菌群結構的變化，研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性肝損傷模型組大鼠腸道中大腸桿菌與志賀氏菌比例顯著增加，而在中藥治療后恢復到正常水平，與高脂飲食組相比草藥干預組大鼠中短鏈脂肪酸生產菌的豐度較高。同時，草藥配方干預組大鼠體質量顯著下降，肝臟脂肪變性也有所改善。

2.4緩解其他疾病

以黨參Codonopsis Radix、白術Atractylodis Macrocephalae Rhizoma、茯苓Poria、甘草Glycyrrhizae Radix et Rhizoma和大黃Rhei Radix et Rhizoma為主要成分的黨參合劑，可加速多器官功能障礙綜合征大鼠腸道菌群恢復正常，具體表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳桿菌、腸桿菌和腸球菌數(shù)量恢復正常，細菌易位得到改善，且作用優(yōu)于對照藥麗珠腸樂[36]。賀璐等[37]用番瀉葉水煎劑誘導小鼠建立脾虛便秘模型，分析四磨湯對模型組小鼠腸道菌群的影響。結果表明，四磨湯促進腸道菌群對能量、氨基酸及核苷酸的代謝及功能基因跨膜運輸起到積極作用，從而緩解了小鼠脾虛便秘的癥狀。小鼠ig紅棗膳食纖維14 d后，其糞便中雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量增加，產氣莢膜梭菌等有害菌減少。推測紅棗纖維在結腸部位被益生菌酵解利用，酵解產物降低腸道pH值，從而抑制了有害菌的生長[38]。過江藤屬植物Lippia integrifolia Hieron水提物通過抑制幽門螺桿菌的附著、抗炎和抗氧化起到保護胃腸道的作用[39]。Kong等[40]研究了恢復肺湯（黃芪、肉桂、蘇子、辛夷花、干姜、山茱萸和五味子等）對大鼠哮喘治療過程中腸道菌群的變化，結果表明哮喘模型大鼠的肺功能在恢復肺湯治療后有所改善，且大鼠腸道中乳桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量提高。

3中藥調節(jié)腸道菌群的作用機制

中藥中的碳水化合物及配糖成分（菊粉、果糖寡聚體、低聚半乳糖和多糖等）能夠選擇性地促進腸道中益生菌的生長[41]，因為很多益生菌如乳桿菌和擬桿菌對多糖的消化能力顯著高于大腸桿菌等致病菌[42]。此外，中藥中富含不溶性膳食纖維，使腸道蠕動加速，促進排便，在排泄過程中，腸道內有害菌及其不良代謝產物被排出，從而改善腸道菌群失調[38]。同時中藥中的有機酸成分使腸道處于酸性環(huán)境，降低腸道pH值，為腸道益生菌提供了適宜生長的環(huán)境。人參皂苷能夠提高腸道中Pseudomonas fluorescens和Clostridium butyricum的數(shù)量，其中Pseudomonas fluorescens能產生抗生素，抑制病原菌生長，Clostridium butyricum產生的淀粉酶對益生菌的生長有促進作用[43]。大黃素（醌類化合物）[44]通過抑制線粒體呼吸鏈電子傳遞對病原菌發(fā)揮抑菌作用?？喽〔杼崛∥锬軌蛲ㄟ^抑制三羧酸循環(huán)中氧化還原酶-蘋果酸脫氫酶活性抑制金黃色葡萄球菌和大腸桿菌生長[45]。此外，很多具有抗菌作用的中藥能夠通過破壞細菌細胞壁合成、蛋白質合成及遺傳物質合成來抑制致病菌[46]。致病菌以革蘭陰性細菌為主，其細胞壁成分LPS能夠引發(fā)炎癥。硫酸鹽還原菌為革蘭氏陰性菌，在其呼吸過程中會產生副產物硫化氫，高濃度的硫化氫具有潛在毒性而引發(fā)腸炎[47]。益生菌具有改善腸道菌群結構和抑制病原菌生長繁殖的作用，其定殖于消化道黏膜表面形成生物屏障，抵擋病原菌入侵。乳酸菌和雙歧桿菌的代謝產物醋酸和乳酸通過營造腸道酸性環(huán)境阻止病原菌黏附和定殖[11]。中藥對腸道菌群的抑制作用和促進作用總是同時發(fā)生，以維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)。此外，中藥成分和腸道微生物都具有很高的多樣性，賦予了不同中藥調整腸道菌群的不同機制（表2）。

4展望

中藥在我國的發(fā)展歷史悠久，既能治療各種疾病也能維持身體健康的狀態(tài)，與其他種藥物相比具有成分天然、副作用小的優(yōu)勢。本文闡述了中藥通過調整腸道菌群對一些疾病的緩解作用，說明調整腸道菌群是中藥治療各種疾病的一種機制。然而，中藥種類很多、成分復雜，絕大多數(shù)研究都采用一種中藥或多種中藥組合直接對疾病進行干預，較少闡明中藥中某一成分的作用。中藥有效成分改善腸道菌群結構的作用需要進一步的研究和闡明。此外，腸道菌群中的某些特定微生物具有獨特的功能，有的能夠預測腸道微環(huán)境，如Alcaligenes數(shù)量增多，可能預示著腸道pH值提高，Akk菌豐度增加則說明黏液層厚度提高，腸道通透性降低；有的能夠預測某些疾病，如在肥胖個體中厚壁菌門豐度顯著高于正常。因此，中藥對這些特定菌群的作用可以間接說明其對疾病的治療作用。近些年，腸道菌群對中藥的代謝也被廣泛的研究，人體缺乏水解多糖的酶且大多數(shù)中藥經過水提或醇提后有較大的極性，不利于人體吸收，而腸道菌群編碼了上千種碳水化合物活性酶，可以通過大量的催化反應使中藥更易于被人體吸收。研究中藥與腸道菌群的相互作用可能為其治療提供新的途徑。

隨著科技的不斷進步，生物多樣性分析、宏基因組學分析及代謝組分析在研究腸道菌群變化方面得到了廣泛的應用。其中，生物多樣性分析和宏基因組學分析技術突破了傳統(tǒng)培養(yǎng)技術只能培養(yǎng)出自然界不到1%微生物的限制[50]，分析腸道微環(huán)境受到干擾后，腸道微生物在門、綱、目、科、屬和種水平上的變化，預測某些疾病與腸道特定種屬微生物的聯(lián)系，為特定疾病的治療提供新途徑。

Dubinkina等[51]用宏基因組學分析技術對酒精依賴性患者的腸道菌群組成進行分析，結果表明，酒精依賴與丁酸鹽生產菌的數(shù)量呈負相關；酒精依賴型肝硬化患者腸道中擬桿菌目中的微生物豐富；腸道中口腔微生物的增加是肝硬化的標志。

此外，運用宏基因組學分析方法還能獲得腸道微生物遺傳、代謝和生理方面信息及疾病狀態(tài)下微生物變化規(guī)律及其響應機制[52]。代謝組學分析通過研究低分子內源性代謝物的代謝途徑來反映微生物基礎代謝狀態(tài)。Cason等[53]對100名動脈粥樣硬化晚期患者血漿中腸道菌群代謝產物進行分析，結果表明，動脈粥樣硬化的嚴重程度與腸道菌群代謝產物吲哚、色氨酸、吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛的濃度呈負相關。

此技術可用于研究中藥治療疾病過程中腸道微生物代謝產物的變化，從中探究干預物在腸道菌群作用下的代謝途徑及干預物對腸道菌群自身代謝的影響，為與腸道菌群紊亂相關的疾病提供新思路[54]。利用這些新的技術手段，將中藥的治療作用與腸道菌群數(shù)量上的變化、功能上的變化及代謝產物的差異聯(lián)系起來，能夠更準確地闡述中藥通過調整腸道菌群緩解某些疾病的機制。

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