體外沖擊波鎮(zhèn)痛作用的分子機制：側(cè)重于筋膜疼痛感受器

本期小多翻譯分享一篇2022年5月17日發(fā)表于《Life》的綜述文章，探究體外沖擊波治療對肌筋膜疼痛綜合征的作用。囿于篇幅較長，本文分期發(fā)布。

摘要

近年來，體外沖擊波療法(ESWT)因其對各種骨病和軟組織病變的潛在益處而受到越來越多的關(guān)注，在緩解疼痛和功能恢復(fù)方面取得了良好的效果。事實上，ESWT已成為一種替代性、非侵入式且安全的療法，用于治療許多肌骨疾病，包括肌肉筋膜疼痛綜合征(MPS)。   特別是，MPS是一種常見的慢性疼痛狀況，在肌骨問題受累患者中所占比例最大。值得注意的是，筋膜系統(tǒng)的感覺神經(jīng)和痛覺感受器在MPS疼痛發(fā)生時起關(guān)鍵作用。同時，越來越多的證據(jù)表明，ESWT 的應(yīng)用會導(dǎo)致感覺無髓神經(jīng)纖維的選擇性喪失，從而誘導(dǎo)長效鎮(zhèn)痛。

  本綜述討論的研究結(jié)果將為我們提供全新觀點，進一步豐富我們對深筋膜疾病之間復(fù)雜相互作用的認(rèn)識，包括神經(jīng)支配的變化、筋膜痛覺感受器的敏化、MPS慢性肌骨疼痛的病理生理學(xué)以及EWST誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛。此外，深入了解ESWT鎮(zhèn)痛作用的分子機制可能會拓寬沖擊波臨床實踐領(lǐng)域，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出肌骨系統(tǒng)或其最初用于碎石術(shù)的范圍。

1 背景

在過去幾十年里，體外沖擊波療法(ESWT) 作為一種非侵入療法，已成為外科手術(shù)的替代方案，用于治療累及腰部和上、下肢各種肌骨疾患[1]。20世紀(jì)80年代，沖擊波治療首次應(yīng)用于治療尿路結(jié)石的臨床常規(guī)療法(碎石術(shù))[2,3]，其應(yīng)用迅速擴展到各個醫(yī)學(xué)專業(yè)，在骨骼和軟組織愈合、疼痛緩解和功能恢復(fù)方面取得了良好的效果。由于在ESWT過程中僅有相關(guān)的輕微牽涉痛和輕微血腫等可忽略的副作用，該療法是一種安全、有利、耐受性良好的療法，無手術(shù)風(fēng)險或嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，越來越普遍采用ESWT治療各種不通過肌骨疾病，其包括肌腱疾病(包括鈣化和非鈣化)、足底筋膜炎(PF)、外上髁炎(“網(wǎng)球肘”)、大轉(zhuǎn)子疼痛綜合征、骨不連骨折以及包含缺血性壞死的關(guān)節(jié)疾病[4]。在骨科，ESWT在治療病理性新鈣化方面呈現(xiàn)了令人鼓舞的結(jié)果。多項研究報道鈣化肌腱炎患者ESWT后，鈣化灶完全或部分蛻變/碎裂，疼痛緩解，肩關(guān)節(jié)活動顯著改善[5-9]。值得注意的是，在ESWT后兩年內(nèi)未觀察到鈣沉積的復(fù)發(fā)[10]。此外，有極充分的證據(jù)支持使用低能量ESWT治療疼痛相關(guān)的肌腱疾病，如慢性足底筋膜炎[11-13]。

盡管沖擊波的確切分子機制在很大程度上仍不清楚，但越來越多的證據(jù)表明，采用ESWT治療運動系統(tǒng)可能有多種積極效應(yīng)，而不是通常想當(dāng)然得純粹的機械裂解效應(yīng)。這些效應(yīng)包括血流灌注增加、新生血管生成效應(yīng)、成骨和成纖維細(xì)胞刺激[14-19]。此外，最近的出版物表明，ESWT干預(yù)在抑制細(xì)胞炎癥方面具有積極作用[20，21]。實驗結(jié)果表明，沖擊波調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活動，減少白細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生[22-24]。此外，沖擊波可通過調(diào)節(jié)骨骼和軟組織內(nèi)的干細(xì)胞活動來促進組織修復(fù)和再生[25-28]。

除上述由沖擊波誘導(dǎo)的細(xì)胞和分子機制外，鎮(zhèn)痛效應(yīng)是最耐人尋味的。大量隨機對照試驗(RCT)表明，ESWT可有效緩解其他常見非手術(shù)療法難以治愈的慢性足底筋膜炎的疼痛[29，30]。因此，目前對ESWT作為多種急、慢性肌骨疼痛病癥的替代性療法的興趣日益增加。其中包括肌筋膜疼痛綜合征(MPS)[31-33]，MPS是一種疼痛性疾病，其特征是骨骼肌纖維或肌肉筋膜中存在可觸及的高應(yīng)激結(jié)節(jié)，稱為肌筋膜激痛點(MTrPs)[34，35]。MPS包括急性和慢性兩種形式，是最常見的致殘性肌肉骨骼疼痛綜合征之一[33，36，37]。值得注意的是，與MTrPs相關(guān)的牽涉痛和/或疼痛敏感性增加構(gòu)成MPS診斷主要標(biāo)準(zhǔn)。此外，背角敏化是MPS中特定身體部位持續(xù)疼痛的關(guān)鍵因素[38]。MPS患者受累于源自周圍筋膜的局部肌肉疼痛和牽涉痛；這反過來減少了活動范圍，導(dǎo)致肌無力和殘疾，從而對生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，疼痛緩解和功能改善是大多數(shù)當(dāng)前療法的主要終點，這些療法包括侵入性和非侵入性技術(shù)(即干針、超聲治療、拉伸、按摩、肌效貼)[39–44]。但應(yīng)注意的是，大多數(shù)針對MPS的處方干預(yù)措施鎮(zhèn)痛效果有限，疼痛往往會持續(xù)存在，甚至隨時間推移而惡化[45]。相比之下，越來越多的證據(jù)表明，進行多次ESWT后，長效鎮(zhèn)痛可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年[31，35，46-50]。

關(guān)于ESWT緩解肌骨系統(tǒng)疼痛的分子機制提出了各種假說[47，48，51-54]。一種假設(shè)是，ESWT可以通過減少治療區(qū)域的疼痛相關(guān)神經(jīng)肽P物質(zhì)(SP)和其他疼痛介質(zhì)的釋放來改變疼痛傳導(dǎo)[52，55]。此外，沖擊波焦域作用范圍內(nèi)無髓纖維的選擇性破壞在介導(dǎo)ESWT誘導(dǎo)的長效鎮(zhèn)痛中起著關(guān)鍵作用[56]。其他作者推測，退化的感覺神經(jīng)纖維中降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的消散可誘導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥，從而阻止局部神經(jīng)再生[47,48,51]。

就這點而言，值得一提的是，與底層肌肉相比，筋膜組織顯示出更強的多感覺神經(jīng)纖維的神經(jīng)支配，包括傷害感受能力的神經(jīng)纖維[57-59]。因此，筋膜系統(tǒng)近來逐漸成為包括MPS在內(nèi)的肌肉骨骼疼痛和功能障礙的主要致病因素[58,60–64]。

因此，本綜述概述了ESWT對肌骨系統(tǒng)有益作用的分子機制后，我們討論了MPS疼痛與深筋膜改變之間的復(fù)雜關(guān)系，以及EWST緩解疼痛的可能分子機制，重點是筋膜感覺神經(jīng)纖維和疼痛感受器。

2 ESWT生理學(xué)和生物學(xué)

2.1 作用機制：技術(shù)方面

體外沖擊波治療由體外產(chǎn)生的兩相脈沖聲波，攜帶能量并在組織中三維傳播，引發(fā)壓力快速上升[65]。特別是，沖擊波是由在5 ns內(nèi)從5兆帕快速上升至120兆帕的正壓脈沖相，及隨后約20兆帕的負(fù)壓脈沖相組成[66]。正壓相和負(fù)壓相均會對治療的組織產(chǎn)生物理/機械效應(yīng)(如吸收、反射、折射、空化)[21，67]，隨后因機械轉(zhuǎn)導(dǎo)而產(chǎn)生各種分子和生物效應(yīng)。事實上，ESWT可觸發(fā)眾多細(xì)胞信號通路的活化，以及多種生物分子的釋放[17，20，21]。

2.2 體外沖擊波治療的類型：聚焦沖擊波與徑向沖擊波

在臨床實踐中，使用了兩種不同類型的體外沖擊波治療，即聚焦沖擊波治療(fESWT)和徑向沖擊波治療(rESWT)，它們所使用的設(shè)備類型不同。fESWT包括聚焦裝置(液電式、壓電式、電磁盤式、電磁筒式)，而rESWT由徑向(彈道)裝置組成。具體來說，fESWT在直徑2-8mm的狹小聚焦區(qū)域產(chǎn)生聚焦波，從而在組織一定深度的蛋形焦域產(chǎn)生最大能流密度(EFD)。相比之下，rESWT的彈道源產(chǎn)生非聚焦波，在治療頭處是最大壓力，在皮膚處徑向消散[65]。因此，聚焦沖擊波(fSW)集中在身體的有限區(qū)域，可穿透到組織更深層，而徑向沖擊波(rSW)則更表淺；因此，rSW通常用于治療身體較大面積部位[21](圖1)。盡管如此，目前大部分骨科研究專注于聚焦沖擊波在肌骨系統(tǒng)的應(yīng)用。

圖1 fESWT和rESWT的物理特性和波傳播。fESWT產(chǎn)生高能沖擊波，集中作用于人體有限、集中區(qū)域，且對組織的深度固定。因此，聚焦式?jīng)_擊波對深部組織(最大可達(dá)體表下12厘米深)特別有效，且于深處產(chǎn)生最大能流密度(EFD)。相比之下，rSEWT會產(chǎn)生非聚焦的低能量沖擊波，其沿皮膚表面徑向擴展。這反過來會在震源處產(chǎn)生最高壓力的沖擊波，而隨著沖擊波深入組織，沖擊波會逐漸衰減。因此，與fESWT相比，rESWT通常用于治療身體較大面積、較表淺的部位。

此外，與fESWT發(fā)生器相比，rESWT設(shè)備產(chǎn)生的最大壓力通常要低100倍以上，脈沖持續(xù)時間要長1000倍[68]。

EFD是專業(yè)人士在臨床實踐中使用的參數(shù)，用于說明沖擊波通過垂直于傳播方向的治療區(qū)域的能量流。EFD的單位為mJ/mm2（毫焦每平方毫米 ）。因此，ESWT可分成低強度(<0.08 mJ/mm2)、中等強度(0.08-0.28 mJ/mm2)和高強度(高達(dá)0.60 mJ/mm2)，可能用于不同的臨床應(yīng)用[65]。

2.3 體外沖擊波治療對骨和軟組織的生物學(xué)和分子效應(yīng)

近年來，人們對ESWT的多種生物學(xué)特性和臨床應(yīng)用進行了深入而廣泛的研究[14–28，69–71]。大量文獻(xiàn)表明，ESWT的應(yīng)用可能會對骨骼和軟組織產(chǎn)生各種效應(yīng)。例如，這種療法改善肌腱-骨連接處的供血，從而促進組織再生；這是通過刺激新生血管內(nèi)生長來實現(xiàn)，血管內(nèi)生長與血管生成因子和成骨因子【VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、 eNOS (內(nèi)皮型一氧化氮合酶)、PCNA（增殖細(xì)胞核抗原)和BMP-2（骨成型蛋白-2）】的表達(dá)增加有關(guān)[15，70]。Chen等人證明ESWT可消除受損肌腱中的水腫、腫脹和炎性細(xì)胞浸潤[72]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和胰島素樣生長因子-I (IGF-I)的表達(dá)增加負(fù)責(zé)啟動ESWT誘導(dǎo)的有絲分裂和形態(tài)發(fā)生反應(yīng)，刺激肌腱細(xì)胞生長、增殖，從而修復(fù)肌腱。

ESWT誘導(dǎo)的TGF-β1的增加可以觸發(fā)潤滑素的釋放，潤滑素是一種潤滑的粘液糖蛋白，可以增強肌腱滑動并促進組織愈合[73]。此外，沖擊波被證明可以促進干細(xì)胞自我更新和分化，影響組織愈合和再生[25–28，74]。ESWT通過誘導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白和TGF-β1來促進間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化和骨愈合[75，76]。體外實驗研究表明，作為機械轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)果，沖擊波治療可對不同細(xì)胞類型誘導(dǎo)各種生物效應(yīng)。值得注意的是，ESWT刺激細(xì)胞后，促進了細(xì)胞增殖和分化，以及細(xì)胞代謝、遷移和凋亡的調(diào)節(jié)[19，20，25，77-79]。此外，有證據(jù)表明ESWT可觸發(fā)一些生物分子的釋放，如三磷酸腺苷(ATP)和生長因子，并刺激許多信號通路，從而影響基因表達(dá)。參與ESWT誘導(dǎo)生物響應(yīng)的細(xì)胞信號通路和分子的例子包括粘附斑激酶(FAK)、MAPK/ERK ATP/P2X7、PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-連環(huán)蛋白、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK；Erk1/2)和p38 MAPK、toll樣受體3 (TLR3)、糖原合成酶3β(GSK-3β)、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/活化轉(zhuǎn)錄因子(PERK/ATF)等[21,80]。

除了再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用外，目前的文獻(xiàn)還支持沖擊波在肌骨疾病中的疼痛緩解作用。

越來越多的基礎(chǔ)研究報告稱，ESWT 的鎮(zhèn)痛作用有多種機制，包括小感覺無髓神經(jīng)纖維的退化、疼痛相關(guān)神經(jīng)肽的減少、傷害感受器的過度刺激和疼痛神經(jīng)傳遞的改變 [47,48,51-55]。

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