來源丨小柯生命

帕金森病 是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，傳統(tǒng)上認(rèn)為帕金森病是一種運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病，最明顯的為運(yùn)動(dòng)功能減退，顫抖，肢體僵硬。但現(xiàn)在認(rèn)為，帕金森其實(shí)是一種具有多種臨床特征的復(fù)雜疾病，除了運(yùn)動(dòng)癥狀外，其臨床癥狀還包括神經(jīng)精神性及其他非運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，例如情緒紊亂，睡眠紊亂等等。

藥物治療 （L-多巴） 和腦深部電刺激是目前治療帕金森病的主要手段，可以有效地改善肢體震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀，但是對(duì)于非運(yùn)動(dòng)癥狀，例如情緒紊亂收效甚微。因此，對(duì)于帕金森病中運(yùn)動(dòng)以及非運(yùn)動(dòng)癥狀機(jī)制的研究，可以為帕金森病的治療提供新思路以及新靶點(diǎn)。

2022年6月8日，美國麻省理工學(xué)院 馮國平 教授團(tuán)隊(duì) （張穎博士和 Dheeraj Roy 博士為論文共同第一作者） 在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為： Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice 的研究論文 。

通過對(duì)丘腦環(huán)路的研究，馮國平團(tuán)隊(duì) 首次揭示了帕金森病中運(yùn)動(dòng)以及非運(yùn)動(dòng)癥狀的治病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了新的可以用于帕金森治療的藥物靶點(diǎn)。 靶向丘腦回路可挽救帕金森病模型小鼠的運(yùn)動(dòng)和情緒缺陷。

Parafascicular thalamus （PF） 是丘腦板內(nèi)核群的重要組成部分，因?yàn)榕c運(yùn)動(dòng)基底核團(tuán)的密切聯(lián)系，一般被認(rèn)為是一個(gè)運(yùn)動(dòng)相關(guān)的丘腦核團(tuán)。在帕金森患者的腦部也可以檢測(cè)到PF神經(jīng)元大量特異性的衰退。因?yàn)槿狈μ禺愑行У牟僮魇侄危琍F 在以往的研究中長期被忽略，其行為學(xué)功能，特別是其在帕金森病中的致病機(jī)制，并不明確。

通過新穎的環(huán)路操控技術(shù)以及在體鈣成像的方法，研究團(tuán)隊(duì)首先研究了野生型小鼠中 PF 環(huán)路及其功能，第一次發(fā)現(xiàn)了 PF 中存在三種不同的神經(jīng)元亞群：一類 PF 神經(jīng)元投射到背側(cè)紋狀體 CPu （Caudate Putamen） 調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能；一類 PF 神經(jīng)元投射到丘腦下核 STN （Subthalamic nucleus） 調(diào)控運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)功能；還有一類 PF 神經(jīng)元可以投射到腹側(cè)紋狀體NAc （Nucleus accumbens） 參與抑郁樣行為的產(chǎn)生。有意思的是，通過進(jìn)一步對(duì) PF→STN 環(huán)路的研究，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在 STN 中發(fā)現(xiàn)了一群興奮性投射的 PV 神經(jīng)元，而就是這群神經(jīng)元參與了運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)的功能。

運(yùn)動(dòng)功能減退，運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)能力的降低，以及抑郁樣行為都是帕金森疾病的癥狀，那么，這些不同的 PF 神經(jīng)元亞群及其環(huán)路是否參與了帕金森的致病呢？通過對(duì)帕金森病小鼠模型的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)三種不同的 PF 環(huán)路均存在不同程度的異常：PF→CPu 環(huán)路在帕金森病小鼠中突觸連接增強(qiáng)；PF→STN 環(huán)路在帕金森病小鼠中突觸可塑性降低；PF→NAc 環(huán)路在帕金森病小鼠中突觸連接減弱。

那么，如果特異性地調(diào)控帕金森病模型小鼠中不同的 PF 環(huán)路，能不能有效改善帕金森病的癥狀呢？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，用藥理學(xué)遺傳的方法特異性抑制投射到 CPu 的 PF 神經(jīng)元，可以長期改善小鼠的運(yùn)動(dòng)功能。用光遺傳的方法增強(qiáng) PF→NAc 環(huán)路的突觸可塑性可以有效改善帕金森病小鼠的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)功能。通過在 NAc 投射的 PF 神經(jīng)元中表達(dá)一種新型的光敏感蛋白 SOUL，研究人員可以用非損傷的方法改善帕金森病小鼠的抑郁樣行為。

通過光遺傳以及藥理學(xué)遺傳的方法，研究人員可以有效改善帕金森病模型小鼠的運(yùn)動(dòng)以及非運(yùn)動(dòng)癥狀。接下來，研究人員想知道，能不能在不同的 PF 環(huán)路中找到各自的藥物學(xué)分子靶點(diǎn)，從而起到治療的作用的呢？

通過一系列研究，他們發(fā)現(xiàn)，不同的乙酰膽堿受體可以表達(dá)在不同的 PF 環(huán)路中，使用其特異性的激動(dòng)劑或者拮抗劑可以有效改善帕金森病小鼠的運(yùn)動(dòng)功能，運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)功能，以及抑郁樣行為。值得一提的是，通過對(duì)獼猴的研究，研究人員證實(shí)，這些乙酰膽堿受體也在靈長類動(dòng)物的 PF 環(huán)路中特異性表達(dá)。

該研究通過對(duì)單一丘腦核團(tuán)的調(diào)控同時(shí)改善了帕金森病的運(yùn)動(dòng)以及非運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)揭示了相應(yīng)的分子靶點(diǎn)，為帕金森病的治療提供新思路以及新方向。

論文鏈接 ：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04806-x

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網(wǎng)址: Nature：麻省理工學(xué)院馮國平團(tuán)隊(duì)揭示帕金森病治療新靶點(diǎn)，靶向丘腦回路可挽救帕金森病運(yùn)動(dòng)和情緒缺陷 http://m.gysdgmq.cn/newsview555656.html