經(jīng)驗（experience）塑造大腦的結(jié)構(gòu)和功能。神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的活動依賴性調(diào)節(jié)已成為兒童發(fā)育和成年期適應(yīng)性變化的一個重要方面。髓鞘形成是一個豐富的動態(tài)過程，神經(jīng)元活動調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細胞前體細胞增殖、少突膠質(zhì)細胞發(fā)生和某些軸突亞型和神經(jīng)系統(tǒng)某些區(qū)域的髓鞘結(jié)構(gòu)變化。這種髓鞘的可塑性以及隨之而來的傳導(dǎo)速度和神經(jīng)環(huán)路動力學(xué)的變化可以有力地影響神經(jīng)功能，包括學(xué)習(xí)和記憶。相反，適應(yīng)性髓鞘形成調(diào)節(jié)機制的破壞可能導(dǎo)致認知障礙。神經(jīng)元活動對正常少突膠質(zhì)細胞前體細胞的強大影響表明，髓鞘可塑性的失調(diào)或“劫持”機制同樣可以促進破壞性腦癌的生長。

事實上，在臨床前模型中，神經(jīng)元活性通過活性調(diào)節(jié)的旁分泌因子和直接的神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸促進多種形式的神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制。神經(jīng)膠質(zhì)瘤與神經(jīng)回路的突觸整合是腫瘤生長和侵襲的核心。因此，在健康大腦中，神經(jīng)元-少突膠質(zhì)細胞的相互作用不僅調(diào)節(jié)神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)和功能，而且神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤的交互作用在膠質(zhì)細胞惡性腫瘤的發(fā)病機制中也起著重要作用。

近日，美國斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系Kathryn R.Taylor和Michelle Monje在Nature Reviews Neuroscience中發(fā)表重要綜述，在文中，首先討論了支撐髓鞘可塑性的健康神經(jīng)元-少突膠質(zhì)細胞相互作用，然后討論了膠質(zhì)細胞惡性腫瘤如何破壞和重新利用這些強大的神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)相互作用來驅(qū)動神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病理生理學(xué)。

1. 髓鞘可塑性與適應(yīng)性腦功能

1.1 少突膠質(zhì)細胞譜系在生命周期中的動態(tài)過程

少突膠質(zhì)細胞是由少突膠質(zhì)前體細胞（OPCs）產(chǎn)生的， OPCs是祖細胞，可以不對稱分裂以自我更新，同時產(chǎn)生一個子少突膠質(zhì)細胞，對稱分裂以產(chǎn)生兩個子少突膠質(zhì)細胞，或直接分化而不增殖。OPCs除了產(chǎn)生有髓鞘的少突膠質(zhì)細胞外，還具有與髓鞘無關(guān)的功能，包括修剪軸突和突觸；因此，OPCs與小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞一起參與突觸修剪和神經(jīng)回路細化。OPCs在健康嚙齒動物的整個壽命中繼續(xù)產(chǎn)生新的少突膠質(zhì)細胞。遺傳命運圖和活體內(nèi)成像研究表明，少突膠質(zhì)細胞是長壽的。

1.2 調(diào)節(jié)髓鞘形成的機制

在發(fā)育或成年期間，神經(jīng)元活動在多大程度上影響健康大腦中的髓鞘形成細胞并調(diào)節(jié)髓鞘結(jié)構(gòu)仍然是一個爭議點。神經(jīng)科學(xué)中新工具的應(yīng)用，如光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)，為神經(jīng)膠質(zhì)生物學(xué)中的這一緊迫問題提供了有力的證據(jù)，這些證據(jù)直接證明神經(jīng)元活動可以控制和調(diào)節(jié)髓鞘形成，至少在某些情況下是如此[Fig.1]。神經(jīng)元活動調(diào)節(jié)的髓鞘變化在使用光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)直接操縱神經(jīng)元活動的嚙齒動物模型中是明顯的。

Figure 1 髓鞘可塑性：嚙齒類動物模型的證據(jù)和啟示

許多活性調(diào)節(jié)的分子機制已被假設(shè)為介導(dǎo)神經(jīng)元活性對髓鞘形成細胞的影響。最近的一項研究表明，通過OPCs上的酪氨酸受體激酶B（TrkB）受體進行活性調(diào)節(jié)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）信號傳導(dǎo)是皮質(zhì)投射神經(jīng)元髓鞘可塑性所需的機制成分。幼年期或成年期OPCs中特異性TrkB受體的缺失完全消除了OPC增殖、少突膠質(zhì)細胞生成和響應(yīng)皮層投射神經(jīng)元活動的髓鞘變化。然而，這只是一個可能更復(fù)雜的機制的一部分，還有待充分闡明?？赡芫拖裆窠?jīng)元是異質(zhì)的，少突膠質(zhì)細胞是異質(zhì)的一樣，髓鞘可塑性的機制也有類似的變化。

2. 惡性髓鞘可塑性：神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤相互作用驅(qū)動腦瘤進展

2.1 許多膠質(zhì)瘤的少突膠質(zhì)細胞起源

惡性膠質(zhì)瘤是兒童和成人腦腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。在過去的十年里，對這些腦腫瘤分子生物學(xué)的理解進步完善了神經(jīng)膠質(zhì)瘤類型的分類。膠質(zhì)瘤由一組臨床和分子上不同的實體組成，在每個腫瘤內(nèi)都存在異質(zhì)性惡性細胞群，這些細胞群與OPCs、少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞以及某些腫瘤類型的神經(jīng)干細胞或前體細胞表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄相似性[Table 1]。

Table 1 膠質(zhì)瘤細胞狀態(tài)的異質(zhì)性驅(qū)動不同的網(wǎng)絡(luò)通信機制

2.2 神經(jīng)元活動促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、生長和進展

許多形式的神經(jīng)膠質(zhì)瘤的干細胞群在轉(zhuǎn)錄上類似于OPCs，這一觀察結(jié)果啟發(fā)了這樣一種假設(shè)，即惡性細胞可能對腫瘤微環(huán)境中的主動放電神經(jīng)元具有類似的增殖反應(yīng)。有研究證實，在一周內(nèi)通過光遺傳學(xué)提高神經(jīng)元活性導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長增加，腫瘤負擔(dān)增加。進一步說明了神經(jīng)元活性對高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤增殖的影響，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞與神經(jīng)元的共培養(yǎng)使神經(jīng)膠質(zhì)瘤的增殖率顯著提高了數(shù)倍。

神經(jīng)元活性通過活性調(diào)節(jié)的旁分泌因子驅(qū)動神經(jīng)膠質(zhì)瘤增殖、生長和進展[Fig.2]，包括神經(jīng)膠質(zhì)蛋白3（NLGN3）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、胰島素樣生長因子1（IGF1）、在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中引起K+電流的活性調(diào)節(jié)的鉀（K+）增加和真正的神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸。

Figure 2 神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長的神經(jīng)元活性調(diào)控機制

2.3 神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸

2019年兩篇重要研究證明了突觸前神經(jīng)元軸突和突觸后神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞之間存在真正的突觸。AMPAR在OPCs中的特性和功能仍然有些神秘。然而，OPC表現(xiàn)出神經(jīng)元與OPC的突觸，由Ca2+可滲透的AMPARs介導(dǎo)，這可能影響OPC的增殖和存活。在兒童和成人高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中，通過阻斷AMPAR介導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸信號，無論是在藥理學(xué)上使用靶向AMPAR抗癲癇藥物（perampanel），還是在遺傳學(xué)上通過表達GluA2-AMPAR亞基，都能顯著減少神經(jīng)膠質(zhì)瘤的增殖、生長和進展。

膠質(zhì)瘤是一種電活性組織，以突觸方式和非突觸方式對神經(jīng)元輸入作出反應(yīng)[Fig.3]。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞之間的旁分泌和突觸相互作用促進癌癥細胞的增殖、侵襲和存活，推動腫瘤的發(fā)生和生長。反過來，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞重塑神經(jīng)回路，促進神經(jīng)元過度興奮，導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇發(fā)作，并增加神經(jīng)元對腫瘤的輸入。

Figure 3 神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤相互作用驅(qū)動神經(jīng)膠質(zhì)瘤病理生物學(xué)

總結(jié)

盡管神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞相互作用在大腦發(fā)育、適應(yīng)性可塑性和疾病中的重要性越來越明顯，仍然存在許多緊迫的問題。闡明介導(dǎo)適應(yīng)性少突膠質(zhì)細胞反應(yīng)的分子和細胞機制，對于從根本上理解神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、可塑性和功能至關(guān)重要。這些基本機制的研究，有助于開發(fā)針對神經(jīng)元-少突膠質(zhì)細胞相互作用功能障礙的治療干預(yù)措施。膠質(zhì)細胞惡性腫瘤就是一個明顯的例子。

除了腦癌癥，神經(jīng)系統(tǒng)和全身癌癥之間的相互作用正在成為至關(guān)重要的致病機制和有前景的治療靶點。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41583-023-00744-3

參考文獻

Taylor, Kathryn R, and Michelle Monje. “Neuron-oligodendroglial interactions in health and malignant disease.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00744-3. 19 Oct. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00744-3

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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網(wǎng)址: Nat子刊：神經(jīng)元 http://m.gysdgmq.cn/newsview535296.html