利尿劑的作用位點(diǎn)及聯(lián)合應(yīng)用

利尿劑被用于利尿、降壓治療心血管疾病已有半個(gè)多世紀(jì)了，由于此類(lèi)藥物降壓效果好，價(jià)格低廉，可顯著改善癥狀及降低心血管事件的發(fā)生率。因此，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均充分肯定了利尿劑治療作用，并將其作為治療難治性高血壓及心力衰竭的基礎(chǔ)用藥?，F(xiàn)我們來(lái)分析一下利尿劑： 

一、根據(jù)利尿劑作用部位的分類(lèi)：

根據(jù)利尿劑在腎小管上作用部位的不同，現(xiàn)將利尿劑分為5大類(lèi)。

1、作用于近曲小管的利尿劑：

1）、碳酸酐酶抑制劑：

通過(guò)抑制碳酸酐酶的活性阻礙HCO3-的重吸收，使得Na+與HCO3-結(jié)合，于近曲小管排出，而產(chǎn)生利尿作用。利尿作用弱。

2）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑：

SGLT2主要分布在腎臟近曲小管S1部位，是一種低親和力和高容量的轉(zhuǎn)運(yùn)體，其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成腎濾液中90%葡萄糖的重吸收。SGLT2可減少近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排除，從而起到降低血糖水平并起到利尿作用。

2、作用與遠(yuǎn)曲小管近端的利尿劑：

噻嗪類(lèi)利尿劑：

噻嗪類(lèi)利尿藥作用于髓袢升支遠(yuǎn)端和遠(yuǎn)曲小管近端，噻嗪類(lèi)利尿劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)由苯并噻二嗪環(huán)和磺酰胺基組成，可抑制磷酸二酯酶的活性。抑制H＋－Na＋交換，使H＋－Ca＋＋交換增多，有部分的鈣離子拮抗作用。同時(shí)可減少NaCl和水的重吸收。抑制Na和Cl的重吸收而起到排鈉利尿的作用，由于流入遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na增多，使得鈉鉀的交換增多，故增加K的排泄，其利尿作用強(qiáng)度中等。

屬于中效利尿劑。

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同又分為噻嗪型利尿劑和噻嗪樣利尿劑，后者持續(xù)作用時(shí)間更長(zhǎng)。

噻嗪樣利尿劑化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于噻嗪型利尿劑，但都含有磺酰胺基，包括氯噻酮、吲達(dá)帕胺及美托拉宗。

噻嗪樣利尿劑同時(shí)具有擴(kuò)張血管作用，降壓為其主要作用，利尿作用不強(qiáng)。

臨床常用藥物有：

噻嗪型：

1. 氫氯噻嗪  Hydrochlorothiazide）

2. 芐氟噻嗪（Bendroflumethiazide）

噻嗪樣：

3. 吲達(dá)帕胺（Indapamide）

4. 氯噻酮 （Chlorthalidone） 

     3、作用于腎小管髓袢升支粗段的利尿劑：

    袢利尿劑：

作用機(jī)制為特異性地抑制分布在腎小管髓袢升支管腔膜兩側(cè)的Na+-K+ -2CI-轉(zhuǎn)運(yùn)酶，抑制NaCl的主動(dòng)重吸收，導(dǎo)致外髓部滲透梯度難以形成，影響尿液濃縮過(guò)程。其利尿作用強(qiáng)大，屬于強(qiáng)效利尿劑。袢利尿藥可以使尿中的Na、K、Cl、Mg、Ca等離子排出增多。

臨床常用藥物有：

 呋塞米  （Furosemide）

托拉塞米（Torasemide）

布美他尼 （Bumetanide）。

4、作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端的利尿劑： 

1）、保鉀利尿劑：

具有保鉀作用的利尿劑。作用部位在于遠(yuǎn)端腎小管及集合管中上皮鈉通道，抑制Na+-H+和Na+-K+交換，抑制Na+重吸收并減少K+分泌，阻斷鈉-鉀交換機(jī)制。促使鈉、氯排泄而減少鉀、氫離子分泌，從而使鉀的分泌減少。

具有微弱的（相對(duì)于噻嗪類(lèi)利尿藥）促尿鈉排泄、利尿及抗高血壓作用。其作用不依賴醛固酮，無(wú)拮抗醛固酮作用。

臨床常用藥物有：

氨苯蝶啶 （Triamterene）

阿米洛利  （Amiloride）。

2）、醛固酮受體拮抗劑： 

醛固酮是人體分泌的一種類(lèi)固醇類(lèi)激素（鹽皮質(zhì)激素家族），進(jìn)入遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞后，與胞漿內(nèi)受體結(jié)合，導(dǎo)致對(duì)Na+及水的重吸收增強(qiáng)，對(duì)K+的排出增加。

螺內(nèi)酯與醛固酮有類(lèi)似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在遠(yuǎn)曲小管和集合管的皮質(zhì)段上皮細(xì)胞內(nèi)與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合醛固酮受體，從而抑制醛固酮促進(jìn)K-Na交換的作用。使Na和Cl排出增多，起到利尿作用，而K則被保留。該藥利尿作用較弱，緩慢而持久。連續(xù)用藥一段時(shí)間后，其利尿作用逐漸減弱。

臨床常用藥物有：

螺內(nèi)酯      （Spironolactone）

依普利酮    （Eplerenone）。

非奈利酮    （Finerenone）、

上述兩類(lèi)藥物利尿作用較弱，屬于弱效利尿劑。 

5、作用于集合管的利尿劑： 

在人體下丘腦合成的抗利尿激素，血管加壓素受體（抗利尿激素V2受體），作用于腎臟的集合管部位，起到減少人體水分排出的作用。

    托伐普坦為苯氮雜卓類(lèi)衍生物，在腎小管集合管上與抗利尿激素（V2）受體結(jié)合并阻斷其活性，降低其表達(dá)，阻止了V2受體介導(dǎo)的腎臟水重吸收。增加了尿液中游離水的排泄，降低容量負(fù)荷，有恢復(fù)并提升鈉離子水平的作用。

作用部位在腎小管的集合管部位，為血管加壓素V2受體抑制劑，嚴(yán)格意義上應(yīng)為利水劑。

臨床常用藥物有：

1、托伐普坦  （Tolvaptan） 。

2、沙他普坦(satavaptan)。 

二、利尿劑間的聯(lián)合應(yīng)用：

在治療高血壓、心力衰竭的過(guò)程中，這些利尿劑單用、或與其他降壓藥、心血管藥物合用，可明顯改善癥狀。但這些利尿劑之間能否聯(lián)合應(yīng)用呢？

1、基于利尿作用的聯(lián)合用藥：

1.1 噻嗪類(lèi)利尿劑與袢利尿劑的合用：

兩者作用于腎小管上的不同部位，利尿機(jī)理也不盡相同，從藥理上講可以

聯(lián)合應(yīng)用，臨床上聯(lián)合作用時(shí)，療效疊加。如：氫氯噻嗪加呋塞米聯(lián)合利尿。

1.2 袢利尿劑與利水劑V2受體阻滯劑的合用：

因作用于腎小管的不同部位，利尿機(jī)理完全不同，利尿作用明顯疊加，臨

床上應(yīng)用排尿作用良好，用于治療難治性水腫。如：呋塞米加托伐普坦。

1.3 噻嗪類(lèi)利尿劑與V2受體阻滯劑的合用。

從理論上講是可以的，但臨床應(yīng)用較少。

1.4 噻嗪類(lèi)利尿劑+袢利尿劑+V2受體阻滯劑三聯(lián)療法。

2、基于電解質(zhì)平衡的聯(lián)合用藥：

排鉀與保鉀利尿劑藥物的聯(lián)合應(yīng)用

利尿劑在臨床角度上來(lái)講，可以分為排鉀利尿劑和保鉀利尿劑。

噻嗪類(lèi)利尿劑與袢利尿劑均為排鉀利尿劑，在利尿的同時(shí)排鉀，可以引起

低血鉀。

而作用與腎集合管的保鉀利尿劑和醛固酮受體拮抗劑，都有保鉀利尿的作用，在臨床上可引起高血鉀。

因此而這兩類(lèi)利尿劑在臨床上常常聯(lián)合應(yīng)用，既起到利尿排鈉，又不引低血鉀的副作用。如：氫氯噻嗪或呋塞米加螺內(nèi)酯或復(fù)方阿米洛利等。 

3、基于降壓作用的利尿劑聯(lián)合應(yīng)用： 

噻嗪樣利尿劑（噻酮、吲達(dá)帕胺）的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有磺酰胺基，臨床上有良好的降壓作用，常用來(lái)治療高血壓，但也有較大的低血鉀副作用。

螺內(nèi)酯為醛固酮受體拮抗劑，臨床上單獨(dú)應(yīng)用治療高血壓時(shí)，即使不是針對(duì)醛固酮增多癥，也有良好的降壓作用。

噻嗪樣利尿劑可與醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯、依普利酮）合用，降壓作用明顯，不容易引起低血鉀。

噻嗪樣利尿劑還可與保鉀利尿劑（氨苯蝶啶、阿米洛利），以增加降壓療效和減少低血鉀的副作用。

                     吳小慶

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