撰文丨甲遇庚

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

眾所周知，高脂肪飲食容易讓人變胖；而有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)是對(duì)抗肥胖、糖尿病等多種代謝疾病的有效干預(yù)手段。確定這一過(guò)程中產(chǎn)生有益影響的分子機(jī)制可以為肥胖等代謝疾病提供治療靶點(diǎn)。然而，這是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。因?yàn)?，高脂肪飲食?huì)推動(dòng)所有細(xì)胞和系統(tǒng)向一個(gè)方向發(fā)展（變胖）；而運(yùn)動(dòng)又推動(dòng)了幾乎所有細(xì)胞和系統(tǒng)向其相反的方向發(fā)展（減肥）。這一復(fù)雜相互作用的潛在機(jī)制仍難以捉摸。

2022年10月4日，美國(guó)麻省理工學(xué)院Manolis Kellis團(tuán)隊(duì)和哈佛醫(yī)學(xué)院Laurie J. Goodyear團(tuán)隊(duì)合作在Cell子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Single-cell dissection of the obesity-exercise axis in adipose-muscle tissues implies a critical role for mesenchymal stem cells 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞技術(shù)和計(jì)算生物學(xué)，通過(guò)同時(shí)研究運(yùn)動(dòng)和肥胖在分子、細(xì)胞類型特異性和跨組織水平上的反應(yīng)繪制出許多被運(yùn)動(dòng)或高脂肪飲食改變的細(xì)胞、基因和細(xì)胞通路，從而證實(shí)運(yùn)動(dòng)真的能對(duì)全身產(chǎn)生重大影響。

該研究擴(kuò)展了科學(xué)家們對(duì)運(yùn)動(dòng)和飲食如何影響身體的理解。這些發(fā)現(xiàn)可以為開(kāi)發(fā)增強(qiáng)或模擬運(yùn)動(dòng)益處的藥物提供潛在的靶點(diǎn)。

FTO 基因是一種與肥胖相關(guān)的等位基因，也稱肥胖基因。在攜帶 FTO 基因變異的人中，如果兩個(gè)副本均變異，其肥胖幾率會(huì)比正常人群高出70%；如果只有一個(gè)副本變異，肥胖幾率也會(huì)比常人高出30%。

2015年，Manolis Kellis實(shí)驗(yàn)室在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的研究表明，F(xiàn)TO 基因區(qū)域與肥胖風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。該區(qū)域的基因控制著一種通路，促使脂肪祖細(xì)胞的未成熟脂肪細(xì)胞變?yōu)橹救紵?xì)胞或脂肪存儲(chǔ)細(xì)胞。

這一發(fā)現(xiàn)證明了肥胖的遺傳因素，也促使了Manolis Kellis實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始研究運(yùn)動(dòng)如何在細(xì)胞水平上作用于脂肪祖細(xì)胞。

白色脂肪組織（WAT）和骨骼肌（SkM）分別是最受肥胖和運(yùn)動(dòng)影響的組織（之一）。因此，一直是在組織水平上研究的重點(diǎn)。

為了探索這個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，Manolis Kellis團(tuán)隊(duì)決定對(duì)小鼠骨骼肌、內(nèi)臟白色脂肪組織（vWAT）和皮下白色脂肪組織（scWAT）進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測(cè)序。vWAT 聚集在內(nèi)臟器官周圍，主要儲(chǔ)存脂肪；scWAT 存在于皮膚下，主要負(fù)責(zé)燃燒脂肪。這些組織來(lái)自四個(gè)不同實(shí)驗(yàn)組的小鼠。兩組小鼠被分別喂食正常飲食和高脂肪飲食。三周后，兩組動(dòng)物又被進(jìn)一步分為久坐組和運(yùn)動(dòng)組。

研究人員在所有三種組織中發(fā)現(xiàn)了1386個(gè)組織水平差異表達(dá)基因?；虮倔w論途徑富集和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用分析揭示了干預(yù)措施和組織之間共同和獨(dú)特的生物學(xué)過(guò)程。

他們還生成了一個(gè)包含204883個(gè)細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜，用于研究肥胖-運(yùn)動(dòng)相互作用。通過(guò)分析這些小鼠的組織，研究人員可以全面地對(duì)53種不同細(xì)胞類型中被運(yùn)動(dòng)激活或抑制的基因進(jìn)行分類。

他們觀察到在所有三種類型的組織中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）似乎控制了他們觀察到的許多飲食和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的影響。間充質(zhì)干細(xì)胞是一種可以分化為其他類型細(xì)胞的干細(xì)胞，包括脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在脂肪組織中，高脂肪飲食調(diào)節(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪儲(chǔ)存細(xì)胞，而運(yùn)動(dòng)則逆轉(zhuǎn)了這種作用。

除了促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存，研究人員發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食還刺激間充質(zhì)干細(xì)胞分泌重塑細(xì)胞外基質(zhì)的因子。細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是一種蛋白質(zhì)和其他分子組成的網(wǎng)絡(luò)，包圍并支持體內(nèi)的細(xì)胞和組織。ECM的重塑有助于為擴(kuò)大的脂肪存儲(chǔ)細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)，同時(shí)還創(chuàng)造了一個(gè)更具炎癥性的環(huán)境。

Manolis Kellis表示，隨著脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)超載，壓力會(huì)非常大，這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致低度炎癥。這種炎癥是全身性的并且可以長(zhǎng)期存在。這也是導(dǎo)致肥胖的許多不利影響因素之一。

他們還發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食和運(yùn)動(dòng)對(duì)控制晝夜節(jié)律的細(xì)胞通路具有相反的影響。晝夜節(jié)律即生物鐘，是一個(gè)以24小時(shí)為周期，控制著機(jī)體從睡眠到體溫、激素釋放以及消化等許多生理功能的系統(tǒng)。研究表明，運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律基因的表達(dá)；而高脂肪飲食則起到了相反的作用。

隨后，該團(tuán)隊(duì)將他們的研究結(jié)果與代謝特征相關(guān)的人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了比較。從而證實(shí)，在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的兩種晝夜節(jié)律基因，即DBP和CDKN1A，具有與人類較高肥胖風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳變異。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這些結(jié)果幫助他們了解這些靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化價(jià)值，以及如何潛在靶向特定細(xì)胞類型中的特定生物過(guò)程。

目前，該團(tuán)隊(duì)正在分析這項(xiàng)研究中使用的小鼠小腸、肝臟和腦組織樣本，以探索運(yùn)動(dòng)和高脂肪飲食對(duì)這些組織的影響。他們還與人類志愿者一起進(jìn)行血液樣本和活組織檢查，并研究人類和小鼠生理學(xué)之間的異同。他們希望他們的發(fā)現(xiàn)將有助于指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)人員設(shè)計(jì)可以模仿運(yùn)動(dòng)某些有益效果的藥物。

最后，Manolis Kellis教授總結(jié)道，給每個(gè)人的建議應(yīng)該是，盡可能選擇健康的飲食，多鍛煉身體；而對(duì)于那些無(wú)法做到這些的人來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，我們未來(lái)應(yīng)該可以操縱特定基因、特定分子和細(xì)胞過(guò)程，以通過(guò)治療實(shí)現(xiàn)同樣的有益效果。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.004

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1502214

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