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2022年2月22日， 美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院 張毅 教授團(tuán)隊(duì)在 Cell Reports 期刊發(fā)表了題為： Loss of Slc38a4 imprinting is a major cause of mouse placenta hyperplasia in somatic cell nuclear transferred embryos at late gestation 的研究論文。

該研究報(bào)道了氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC38A4 的基因印記缺失，是導(dǎo)致克隆小鼠胚胎發(fā)育后期胎盤異常增大的主要原因，并揭示了其背后的分子機(jī)制。

張毅 教授為該論文的通訊作者，博士后研究員 謝振飛 、 張文昊 為共同第一作者。

動(dòng)物克隆技術(shù)，是將體細(xì)胞的細(xì)胞核與去核卵細(xì)胞融合，使已經(jīng)終末分化的體細(xì)胞重新獲得全能性，并發(fā)育成為一個(gè)完整個(gè)體。但是，通過(guò)克隆技術(shù)產(chǎn)生的哺乳動(dòng)物，往往存在多種發(fā)育缺陷，導(dǎo)致了克隆動(dòng)物極低的出生率以及部分生理功能的缺陷。其中克隆胎盤的異常增大，在小鼠、牛等多種克隆動(dòng)物中表現(xiàn)非常明顯，這可能是阻礙克隆動(dòng)物胚胎正常發(fā)育的重要原因之一。雖然這個(gè)現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)至今已有20多年，但是人們對(duì)其背后的發(fā)生機(jī)制卻知之甚少。

這個(gè)問(wèn)題的線索直到最近幾年才被發(fā)現(xiàn)。2017年，張毅團(tuán)隊(duì)證明了基因組的某些區(qū)域在母本染色體上，而非父本染色體上，存在大量組蛋白H3第27位賴氨酸上的三甲基化修飾 （H3K27me3） 。這種修飾會(huì)對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，從而使得這些特定區(qū)域編碼的基因僅能從父本染色體上表達(dá)。這一現(xiàn)象稱為H3K27me3介導(dǎo)的基因印記。

有意思的是，受精卵中的H3K27me3介導(dǎo)的基因印記僅在胎盤細(xì)胞中被部分保留，而在胚胎體細(xì)胞中卻完全丟失。這使得H3K27me3介導(dǎo)的基因印記在利用體細(xì)胞進(jìn)行核移植的克隆胚胎中發(fā)生缺失，從而導(dǎo)致克隆胎盤中相關(guān)的印記基因 （如Sfmbt2, Gab1, Slc38a4等） 在父本和母本染色體上同時(shí)表達(dá)，迫使其表達(dá)量加倍。

張毅 團(tuán)隊(duì)于2018年提出這些印記基因在克隆胎盤中的高表達(dá)，可能是導(dǎo)致克隆胎盤異常增大的重要原因。然而當(dāng)時(shí)這個(gè)假說(shuō)還缺少關(guān)鍵性的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。而且人們對(duì)哪一些印記基因，通過(guò)什么機(jī)制導(dǎo)致了胎盤的異常增大也并不清楚。

在這項(xiàng)最新的研究當(dāng)中，研究人員發(fā)現(xiàn)克隆胎盤在胚胎發(fā)育后期 （14.5到19.5天） 會(huì)出現(xiàn)顯著性的增長(zhǎng) （平均重量從0.21克增長(zhǎng)為0.34克） ，而正常胎盤在這個(gè)時(shí)期的增長(zhǎng)卻幾乎停滯 （平均重量從0.11克增長(zhǎng)為0.12克） 。從這個(gè)差異出發(fā)，研究人員比較了正常胎盤與克隆胎盤在不同發(fā)育時(shí)期的基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)H3K27me3介導(dǎo)的印記基因Slc38a4的表達(dá)量在胎盤發(fā)育后期開(kāi)始迅速增高，同時(shí)在克隆胎盤里面出現(xiàn)了明顯的由基因印記丟失引發(fā)的過(guò)表達(dá)。

為了研究Slc38a4基因印記的丟失對(duì)克隆胎盤發(fā)育的影響，研究人員通過(guò)構(gòu)建母本Slc38a4基因敲除小鼠作為核移植的供體，在克隆胎盤中重建了Slc38a4基因的父本特異性表達(dá)，使該印記基因的表達(dá)量恢復(fù)到了正常水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示矯正Slc38a4印記基因在克隆胎盤中的過(guò)表達(dá)，可以有效地抑制克隆胎盤在發(fā)育后期出現(xiàn)的異常增長(zhǎng)。

研究人員通過(guò)進(jìn)一步對(duì)比正常胎盤與克隆胎盤在基因轉(zhuǎn)錄組、蛋白磷酸化和物質(zhì)運(yùn)輸方面的差異，對(duì)Slc38a4基因印記的丟失如何導(dǎo)致克隆胎盤的異常增大，提出了一個(gè)合理的解釋。研究人員認(rèn)為克隆胎盤中負(fù)責(zé)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)的Slc38a4基因由于丟失了基因印記，在胎盤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了過(guò)表達(dá)，從而導(dǎo)致了胎盤細(xì)胞對(duì)母體血液中的氨基酸產(chǎn)生過(guò)度吸收。而氨基酸在胎盤細(xì)胞中的過(guò)量累積則使得對(duì)氨基酸濃度敏感的mTORC1信號(hào)通路發(fā)生過(guò)度激活。由于mTORC1的激活對(duì)促進(jìn)細(xì)胞的增值和生長(zhǎng)具有關(guān)鍵性的作用，導(dǎo)致Slc38a4基因印記丟失誘導(dǎo)的mTORC1過(guò)度激活，成為克隆胎盤在發(fā)育后期出現(xiàn)異常增大的重要原因。

Slc38a4基因印記缺失導(dǎo)致克隆胎盤在發(fā)育后期異常增大的模式圖

這項(xiàng)研究工作不僅找到了導(dǎo)致克隆胎盤在發(fā)育后期異常增大的關(guān)鍵基因，并對(duì)其背后的發(fā)生機(jī)制做出了合理的解釋，同時(shí)也證明了克隆動(dòng)物中存在的基因印記丟失現(xiàn)象是導(dǎo)致其胚胎發(fā)育缺陷的重要原因之一。

論文鏈接 ：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110407

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