首頁資訊華東師大科研團隊開發(fā)光照減肥和降血糖新技術(shù)

華東師大科研團隊開發(fā)光照減肥和降血糖新技術(shù)

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月08日 15:18

　　光遺傳學（Optogenetics）是一門將光學和遺傳學技術(shù)相結(jié)合的新興學科，具有遠程無痕、時空特異性等特點。目前被廣泛應用于生命科學基礎(chǔ)研究和疾病治療等領(lǐng)域。

　　紅光因具有較高的組織穿透性備受關(guān)注。2017年，華東師大生命科學學院的葉海峰研究員課題組在 Science Translational Medicine 發(fā)表封面文章，報道了一種利用遠紅光調(diào)控基因表達的工具，并將合成生物學和電子工程學相結(jié)合，首次實現(xiàn)了通過智能手機遠程調(diào)控移植體內(nèi)的光敏細胞表達釋放胰島素降血糖；2022年，Nature Biotechnology 報道了REDMAP光控系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有高轉(zhuǎn)錄激活效率(1 s, >150倍)和快速激活/失活(1 s)動力學的特點。

　　然而現(xiàn)有的紅光調(diào)控工具在臨床應用中仍然有很大的局限性，比如光控模塊大，響應光的速度慢，需要外源提供色素分子等問題，2024年11月27日，華東師范大學生命科學學院、上海市調(diào)控生物學重點實驗室、醫(yī)學合成生物學研究中心研究員葉海峰團隊在Nature Communications雜志上發(fā)表題為“ A sensitive red/far-red photoswitch for controllable gene therapy in mouse models of metabolic diseases ”的研究論文，開發(fā)了一種模塊小、無需外源添加色素且靈敏度高的新型光遺傳學工具——REDLIP系統(tǒng)。

Nature Communications 刊發(fā)葉海峰團隊研究成果

　　該系統(tǒng)基于耐輻射球菌的細菌光敏色素光感受器DrBphP（通過哺乳動物內(nèi)源普遍存在膽綠素BV對光信號做出反應，無需額外添加色素分子）及伴侶蛋白LDB3，在紅光（660 nm）照射下，BphP與LDB3相互作用，激活目的基因表達；在遠紅光（780 nm）照射下，BphP與LDB3分離，轉(zhuǎn)基因表達終止（圖１）。為了提高光敏蛋白DrBphP對紅光感應的穩(wěn)定狀態(tài)，將擬南芥光敏蛋白PhyA的NTE結(jié)構(gòu)域（Pn-REDLIP）或真菌光敏蛋白FphA的NTE結(jié)構(gòu)域（Fn-REDLIP）融合表達于DrBphP-PCM的N端，成功穩(wěn)定光敏蛋白Pfr狀態(tài)，提升了紅光系統(tǒng)的靈敏性，紅光僅誘導10s，就能顯著誘導報告蛋白的表達，Pn-REDLIP（106倍）和Fn-REDLIP（65倍）均表現(xiàn)出良好的紅光響應特性。

圖1. 新一代光遺傳學工具REDLIP系統(tǒng)設(shè)計原理及不同應用場景

　　研究人員對不同模塊進行優(yōu)化和測試，發(fā)現(xiàn)Fn-REDLIP系統(tǒng)具有較高的激活能力，Pn-REDLIP系統(tǒng)具有較底的本底泄露(圖２)。緊接著研究人員對REDLIP系統(tǒng)進行動力學表征。研究結(jié)果顯示，REDLIP系統(tǒng)具有良好的光譜特異性，光照強度、光照時間、以及高度的可逆性和時空特異性。該系統(tǒng)具有超高的靈敏度，只需要10秒鐘的紅光照射，即可實現(xiàn)100倍左右的基因誘導表達效果。

圖2. REDLIP光照不同時間的動力學

　　將REDLIP與CRISPR/dCas9結(jié)合，構(gòu)建了一套紅光調(diào)控的基因組轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)（REDLIPcas）。在哺乳動物細胞和小鼠肝臟中實現(xiàn)了光照對內(nèi)源基因轉(zhuǎn)錄的高效調(diào)控，且基因轉(zhuǎn)錄具有良好的光照時間依賴性。

　　作為概念驗證，研究人員利用AAV基因治療載體遞送REDLIP系統(tǒng)到代謝疾病小鼠的肌肉、肝臟組織，成功實現(xiàn)了光控胰島素、減肥治療蛋白TSLP的表達，從而有效降低了1型糖尿病模型小鼠的血糖水平和減輕了肥胖模型小鼠的體重。

　　最后，研究人員將光遺傳學和電子工程學相結(jié)合，設(shè)計了一款能夠通過智能手機ECNU-TeleMed app控制的紅光LED貼片，LED貼片可以很好地解決自然光干擾系統(tǒng)泄露表達的問題，實驗證明每3天只需要光照半個小時即可實現(xiàn)顯著體重下降，達到光照減肥的效果（圖３）。

圖3. 智能手機控制LED貼片用于減肥激素的可控釋放

　　總之，REDLIP是一套無需外源添加色素、靈敏性高(< 10 s)、誘導效率高(> 100倍)且具有生物兼容性好和組織穿透力強的新型光遺傳學工具，這種光控基因治療策略在需周期性調(diào)控激素類藥物的疾病（如糖尿病、甲狀腺疾病以及與月經(jīng)周期相關(guān)的激素失衡）的精準治療中展現(xiàn)出潛力，有望加速基因治療和細胞治療從基礎(chǔ)研究向生物醫(yī)學轉(zhuǎn)化研究的進展。此外，與電子工程學的結(jié)合，能夠為未來個性化、智能化醫(yī)療領(lǐng)域提供可能。

　　華東師范大學生命科學學院2023屆博士畢業(yè)生喬龍亮，2022級博士研究生牛靈雪，王美艷研究員（現(xiàn)單位：上海大學醫(yī)學院）為共同第一作者，葉海峰研究員為論文的通訊作者。該研究受到了國家重點研發(fā)計劃“合成生物學”重點專項、國家自然科學基金、上海市科委合成生物學專項的資助。

附：

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54781-2

來源｜生命科學學院、科技處　編輯｜史佳妮　編審｜郭文君