在尋找治療人類疾病的新療法過程中，一個寶貴的靈感來源于運動的有益影響。運動在一系列人類疾病的臨床前模型中表現(xiàn)出了巨大的效果，而運動模擬是一種新興的治療方式，旨在增強或模擬體育鍛煉的有益效果。運動模擬物的開發(fā)在疾病預防和治療應用方面具有巨大潛力，尤其是在中樞神經系統(tǒng)疾病領域。2021年11月澳大利亞墨爾本大學的研究人員于《Nature Reviews Drug Discovery》雜志發(fā)表了一篇原名為“Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity”的綜述。作者討論了與體力活動相關的分子機制和信號通路，總結了運動模擬物開發(fā)的新興治療目標和策略，以及相關的機遇和挑戰(zhàn)?，F(xiàn)介紹如下：

增加體力活動在預防和改善一系列疾病方面顯示出積極作用，包括阿爾茨海默病、癌癥、糖尿病和心腦血管疾病等。治療性運動模擬物的概念已被提出，作為一種新的療法，旨在模擬或增強身體鍛煉的有益效果?？紤]到體力活動已被證明對很多人類疾病具有保護和治療作用，包括神經和精神疾病、心血管疾病、炎癥和腫瘤，因此運動模擬物的潛在效用是巨大的。

1.治療性運動模擬物的概念

運動模擬物被認為是一類新的療法，用來模擬或增強身體鍛煉的有益效果。運動模擬物的概念就好比將運動裝在藥丸中，甚至裝在瓶子中。理論上講，運動可以影響身體的每個器官（圖1），而運動模擬物的功效取決于它們所針對的器官或細胞群。

圖1. 運動對全身器官和系統(tǒng)的影響

2.運動對中樞神經系統(tǒng)的治療作用

運動對于中樞神經系統(tǒng)疾病的關鍵治療作用是增強細胞可塑性，尤其是成人神經再生和突觸可塑性（圖2）。盡管關于健康成人大腦神經再生的數(shù)量存在一定爭議，但有證據(jù)表明，它確實發(fā)生在特定的細胞生態(tài)位中，包括在海馬的齒狀回和室下區(qū)。來自動物模型的證據(jù)表明，成年海馬神經再生有助于特定的認知過程，包括記憶形成過程中的模式分離。因此，在原本健康的大腦中增加成人神經再生可以增強特定的認知和感覺過程。

圖2. 運動相關的分子途徑和信號系統(tǒng)

在受損的大腦中，例如中風或創(chuàng)傷性腦損傷后，神經元也可以遷移到受損區(qū)域并促進神經修復，這可以通過運動干預進一步增強，運動干預可以增強齒狀回神經元的生成。此外，運動誘導的神經可塑性涉及多個因素，包括運動干預本身的性質（短期還是長期）、性別、激素、遺傳變異和基礎健康水平。  

不同的分子和信號通路與運動后成人神經再生和突觸活動的增強有關。這些分子包括腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、原肌球蛋白相關激酶B（TrkB）和相關神經營養(yǎng)素受體信號通路，以及谷氨酸能、5-羥色胺能、多巴胺能和腎上腺素能信號。在細胞水平上，這些分子和信號通路對膠質生成、神經生成、突觸生成和血管生成的影響會導致結構和功能的改變，最終導致包括認知在內的大腦功能的增強。  

成人神經發(fā)生和突觸可塑性的增強與認知能力的增強有關，這可能是運動模擬物的關鍵治療效果。運動模擬物的治療靶點可以通過對神經再生和突觸可塑性以及其他細胞過程，直接或間接地促進認知功能增強。

3.潛在的分子介質和治療靶點

3.1 BDNF

運動可以增強BDNF的表達，這對于神經元存活、增殖、成熟和生長起著至關重要的作用。事實上，運動增加了成年大鼠幾個腦區(qū)的BDNF mRNA水平，并且被認為是體育鍛煉對成人神經再生和認知增強的關鍵變量。BDNF已被發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病、亨廷頓病和其他腦部疾病的臨床前模型中產生有益作用。  

BDNF主要通過其受體，尤其是TrkB受體發(fā)揮作用，啟動絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt、GTPases和磷脂酶Cγ（PLCγ）細胞內級聯(lián)的下游轉導途徑，這些途徑能夠單獨誘導或者協(xié)同調節(jié)基因轉錄。  

在創(chuàng)傷后應激障礙動物模型中，體育鍛煉通過增強海馬細胞可塑性、線粒體功能和BDNF表達，改善了精神和認知。同樣，在母體分離和相關早期生活壓力的臨床前模型中，運動改善了焦慮和抑郁樣行為、血清素水平和細胞可塑性，所有這些都與BDNF表達的變化有關。  

奇怪的是，研究發(fā)現(xiàn)運動對BDNF基因轉錄和翻譯后調節(jié)的影響可能具有性別依賴性，在雄性小鼠中表現(xiàn)出更大的反應。因此，考慮到性別差異以及運動誘導BDNF釋放的來源和機制，需要進一步研究制定個性化的運動干預方法。

3.2 神經遞質和神經肽

神經營養(yǎng)因子（包括BDNF）和谷氨酸在調節(jié)發(fā)育和細胞可塑性中相互作用。谷氨酸能神經可以刺激BDNF的產生，BDNF反過來可以改變神經元的谷氨酸敏感性、Ca2+穩(wěn)態(tài)和最終的神經元可塑性。在海馬中，BDNF促進谷氨酸能突觸的可塑性，即長時程增強（long-term potentiation，LTP），直接促進長期記憶儲存。  

最近，人們探索了5-羥色胺（5-HT）在海馬神經再生中的作用，發(fā)現(xiàn)它是運動誘導成人神經再生的關鍵介質。色氨酸羥化酶2缺陷小鼠的大腦5-HT完全喪失，表現(xiàn)為運動誘導的神經元增殖受損，說明中樞5-羥色胺在調節(jié)成人小鼠運動的有益效果方面發(fā)揮著重要作用。  

此外，運動已被證明可以增加人類和大鼠下丘腦的神經肽Y（NPY）水平，而NPY濃度與雄性大鼠的抑郁樣行為之間具有很強的負相關。小鼠NPY的缺乏可導致焦慮增加、認知障礙和海馬突觸可塑性改變。

3.3 非編碼RNA

非編碼RNA（ncRNA）是指不編碼蛋白質的RNA，具有廣泛的調節(jié)作用，是當前熱門的成藥靶點之一。研究得最好的一類ncRNA是microRNA（miRNA），它可以通過調節(jié)基因表達來發(fā)揮作用。研究表明，運動可以調節(jié)各種ncRNA的表達。長非編碼RNA（lncRNA）也被證明對體育鍛煉有反應，lncRNA具有巨大的治療潛力。lncRNA可以通過反義寡核苷酸和具有RNA結合位點的小分子，為開發(fā)新的高度特異性藥物提供廣泛的機會。

miRNA參與了體育鍛煉改善阿爾茨海默病的進程中。事實上，阿爾茨海默病中報告的miRNA特征與體育鍛煉后恢復的miRNA之間有所重疊，因此有必要進行進一步的研究，以確定基于相關miRNA的潛在藥物靶點。  

此外，在創(chuàng)傷性腦損傷的動物模型中發(fā)現(xiàn)，體力活動可以顯著改善認知功能，這與海馬miR-21和miR-34的改變有關。同樣，如果在創(chuàng)傷性腦損傷前有著良好的運動習慣，可以改變受損小鼠大腦皮層中特定miRNA的表達，這表明運動可能在促進神經保護中發(fā)揮作用。

3.4 其他表觀遺傳靶點

有大量證據(jù)表明，認知刺激、體育鍛煉和其他形式的經驗可以在廣泛的細胞和組織中誘發(fā)表觀遺傳變化，這些變化可能包括DNA修飾、組蛋白修飾以及非編碼RNA修飾。DNA修飾（包括甲基化）可以為多種治療方法提供特定的分子靶點，包括基于CRISPR的表觀遺傳編輯工具。類似地，組蛋白修飾也可以具有治療靶向性，現(xiàn)有藥物包括組蛋白脫乙酰酶抑制劑。  

然而，開發(fā)針對表觀遺傳修飾的藥物存在許多重大挑戰(zhàn)。首先，表觀遺傳修飾在時空上是動態(tài)的，它們可以在不同的細胞群體中隨時間而變化。這使得我們很難知道哪些表觀遺傳修飾作為靶點，以及是否通過組織特異性（甚至可能是細胞特異性）方法來實現(xiàn)。其次，表觀遺傳調控機制在各種組織中的廣泛存在，意味著藥物的副作用可能很大。盡管如此，這些并不是不可逾越的障礙，以表觀遺傳介質為目標的運動模擬物可能對一系列疾病產生治療潛力。

3.5 VEGF和其他與血管生成相關的分子

體育鍛煉可以引起心血管系統(tǒng)的重大變化，包括血管生成和其他形式的血管可塑性，其中血管內皮生長因子（VEGF）是其中的關鍵分子。  

運動誘導成年海馬神經再生必需VEGF，因為外周阻斷VEGF能夠抑制運動誘導的神經再生。VEGF也被證明是運動誘導抗抑郁作用的決定因素，因為服用VEGF受體抑制劑可阻止運動誘導的抑郁樣行為改善。  

運動誘導的VEGF在預防中風和相關疾病方面起著關鍵作用，因為這些疾病的主要特征是腦循環(huán)中斷，從而導致一連串的腦血管事件。中風前的短時間運動，就可以改善中風對運動能力的不利影響，減少了梗死面積，增加了存活細胞的數(shù)量，這些都與VEGF的水平升高相關，這可能是通過促進VEGF信號來改善腦血管效能。

3.6 肌肉代謝

體育鍛煉的主要影響是增加各種肌肉的活動，尤其是心臟和骨骼肌。因此，肌肉可被視為運動中的主要信號器官和代謝通信器，而肌動蛋白是由運動啟動的分子和細胞級聯(lián)中的關鍵靶點。越來越多的證據(jù)表明，體力活動對大腦的影響至少部分是通過肌動蛋白的產生和信號傳導來實現(xiàn)的，這與大腦的健康息息相關。  

肌動蛋白可以作用于廣泛的器官和系統(tǒng)，其中最顯著的是大腦。肌動蛋白在增強認知和行為方面的有益作用已被發(fā)現(xiàn)涉及鳶尾素、組織蛋白B、IL-6、BDNF、乳酸和犬尿喹啉酸等分子。

3.7 腸道菌群

有明確證據(jù)表明，體育鍛煉可以調節(jié)腸道微生物群，主要有益結果包括改善一般腸道健康，增加微生物群落多樣性，產生短鏈脂肪酸以及調節(jié)腸道微生物群落組成。  

腸道微生物群被認為是運動與神經退行性疾病之間溝通的橋梁，主要是因為其能夠增強認知。術前鍛煉不僅能夠預防術后常見的認知功能下降，而且還能改善腸道微生物群中的多樣性，改善手術引起的腸道失調。在阿爾茨海默病模型中，運動能夠改善認知功能和疾病的病理標記物，同時產短鏈脂肪酸的微生物群增加，這被證明部分介導了認知結果。

3.8 外泌體和其他細胞外囊泡

細胞外囊泡（外泌體）是一組異質的球形類脂膜，能夠在細胞之間容納和運輸生物材料（包括DNA、RNA、蛋白質和脂質分子），是運動有益作用的一個主要潛在介質。運動后，細胞外囊泡中的各種基因和蛋白質含量增加，在傳播骨骼肌中的收縮分子方面發(fā)揮著重要作用。

3.9 其他潛在分子靶點

有大量證據(jù)表明，體力活動可以調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，HPA軸功能障礙與認知受損之間存在關聯(lián)。另外，骨骼肌中的第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）途徑可能是驅動運動的關鍵靶點，cGMP因其對突觸可塑性和記憶過程的影響，以及作為阿爾茨海默病認知增強劑的治療潛力，已經成為許多神經科學家關注的焦點。

4.展望

隨著全球疾病負擔的不斷加重和醫(yī)療費用的不斷攀升，我們迫切需要在如何預防和治療人類疾病方面取得突破。在許多臨床領域，例如神經病學和精神病學，新型藥物的開發(fā)已經放緩。因此，除了現(xiàn)有的藥物開發(fā)方法外，還需要新的策略，數(shù)十年的基礎生物醫(yī)學研究提供了真正的治療靶點“寶庫”。運動模擬物為藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)提供了一種創(chuàng)新的方法（圖3），它可以應用于廣泛的疾病領域，尤其是中樞神經系統(tǒng)疾病。現(xiàn)已確定了許多與運動相關的新分子靶點，揭示了疾病預防和治療的潛在新方法。

圖3. 運動模擬物的研發(fā)  

“論腫道麻”述評

為了開發(fā)新的運動模擬物，在分子、細胞和系統(tǒng)水平上研究體力活動治療效果的機制至關重要。目前，運動模擬物的靶點和分子機制仍處于起步階段，對于許多分子靶點，因果關系與相關性尚未確定。因此，需要進一步的研究，以系統(tǒng)地篩選參與調節(jié)運動有益效果的分子。毫無疑問，將有許多其他種類的分子靶點被確定用于潛在的運動模擬物的開發(fā)，可能包括小分子藥物、肽、抗體、非編碼RNA、反義寡核苷酸和表觀遺傳編輯結構等。當務之急是在分子、細胞和系統(tǒng)層面上建立更詳細和全面的模型，說明體育鍛煉如何影響身體、大腦和其他關鍵器官。單細胞技術的進步，包括表觀基因組學、轉錄組學和蛋白質組學，使這些機制能夠被精確地描繪出來。

運動模擬物可能在眾多的人類疾病中發(fā)揮作用，其中一個主要應用是治療腦部疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、精神分裂癥、抑郁癥和其他神經精神疾病。盡管運動模擬物并不是治療不同疾病的靈丹妙藥，但預計對特定疾病，甚至可能是此類疾病的亞型最有效。因此，需要從精確醫(yī)學的角度來看待運動模擬物。綜上所述，把運動裝在藥丸中雖然還處于起步階段，但是其治療潛力值得我們所有人的期待！

編譯：黃勇；述評：翁梅琳

審校：張軍，繆長虹

參考文獻：Gubert, C., Hannan, A.J. Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity. Nat Rev Drug Discov 20, 862–879 (2021).   

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