埃默里大學(xué)戈伊蘇埃塔腦健康研究所研究人員在《Cell Reports Medicine》發(fā)表的重要研究表明，阿爾茨海默病可能并非僅由β-淀粉樣蛋白積聚直接導(dǎo)致腦損傷，而是這些積聚物作為支架吸引了其他具有信號(hào)傳導(dǎo)功能的蛋白質(zhì)共同積聚，這些蛋白質(zhì)才是造成腦細(xì)胞損傷的真正元兇。研究團(tuán)隊(duì)通過尖端分析技術(shù)識(shí)別出20多種與β-淀粉樣蛋白共同積聚的蛋白質(zhì)，其中中期蛋白和多效蛋白被證實(shí)能加速淀粉樣蛋白聚集過程。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的阿爾茨海默病理論框架，可能為開發(fā)新的治療方法提供重要線索，特別是考慮到多年來針對(duì)β-淀粉樣蛋白的治療方法大多在臨床試驗(yàn)中失敗。此外，由于多種淀粉樣蛋白積聚與30多種全身性疾病相關(guān)，該研究還可能為理解其他疾病的發(fā)病機(jī)制提供全新視角。

在受阿爾茨海默病影響的大腦中，β-淀粉樣蛋白的異常水平聚集形成斑塊（呈棕色），這些斑塊積聚在神經(jīng)元之間，破壞細(xì)胞功能。tau蛋白的異常聚集在神經(jīng)元內(nèi)部形成纏結(jié)（呈藍(lán)色），損害神經(jīng)細(xì)胞之間的突觸通信。圖片來源：美國國家老齡化研究所，美國國立衛(wèi)生研究院

埃默里大學(xué)的新發(fā)現(xiàn)對(duì)關(guān)于阿爾茨海默病起源的現(xiàn)有理論提出了挑戰(zhàn)。阿爾茨海默病是全球老年人癡呆的主要原因。由戈伊蘇埃塔腦健康研究所研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)有力的證據(jù)，支持對(duì)阿爾茨海默病背后機(jī)制的新理解。

托德·E·戈?duì)柕潞图s娜·萊維特斯在8月9日發(fā)表在《Cell Reports Medicine》雜志上的一篇論文中解釋了長期以來已知在阿爾茨海默病患者大腦中積聚的β-淀粉樣蛋白沉積如何作為其他蛋白質(zhì)積聚的一種支架。由于許多這些蛋白質(zhì)具有已知的信號(hào)傳導(dǎo)功能，它們在被稱為斑塊的淀粉樣蛋白積聚周圍的存在，可能是導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷的元兇，而非淀粉樣蛋白本身。

在阿爾茨海默病患者的大腦中，淀粉樣蛋白積聚并形成粘性斑塊，破壞大腦功能并導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。最大的未知數(shù)是這一過程具體是如何發(fā)生的。根據(jù)最廣泛采用的假設(shè)，β-淀粉樣蛋白的積聚會(huì)破壞細(xì)胞間的通信并激活免疫細(xì)胞，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞被破壞。

在研究中，戈伊蘇埃塔研究所埃默里神經(jīng)退行性疾病中心主任戈?duì)柕?、埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授萊維特斯及其同事提出了一個(gè)新的假設(shè)，強(qiáng)調(diào)了β-淀粉樣蛋白的不同作用。β-淀粉樣蛋白是一種在所有大腦中形成的簡單蛋白，但通常會(huì)通過自然過程溶解。在實(shí)驗(yàn)中，他們使用尖端分析技術(shù)在阿爾茨海默病患者的腦組織中識(shí)別并測量了8000多種蛋白質(zhì)的水平，同時(shí)也在小鼠中測量了類似的蛋白質(zhì)。他們重點(diǎn)關(guān)注那些水平增加最顯著的蛋白質(zhì)，確定了20多種與β-淀粉樣蛋白共同積聚的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在阿爾茨海默病患者和小鼠的大腦中均有發(fā)現(xiàn)。隨著研究的繼續(xù)，他們懷疑會(huì)發(fā)現(xiàn)更多這樣的蛋白質(zhì)。

戈?duì)柕卤硎荆?一旦我們識(shí)別出這些新蛋白質(zhì)，我們想知道它們是否僅僅是阿爾茨海默病的標(biāo)志物，或者它們是否真的能夠改變這種疾病的致命病理過程。"

"為回答這個(gè)問題，我們重點(diǎn)關(guān)注了兩種蛋白質(zhì)：中期蛋白和多效蛋白。我們的研究表明，它們在試管和小鼠中都加速了淀粉樣蛋白的聚集。換句話說，這些額外的蛋白質(zhì)可能在導(dǎo)致腦損傷的過程中扮演重要角色，而非淀粉樣蛋白本身。這表明它們可能為這種多年來令人沮喪地抵抗治療的可怕腦部疾病提供新的治療基礎(chǔ)。"

雖然阿爾茨海默病的基本知識(shí)已被理解了一個(gè)多世紀(jì)，但尋找治愈方法的進(jìn)展一直緩慢，常常伴隨著最初有希望但在試驗(yàn)中失敗的治療方法的反復(fù)循環(huán)，以及關(guān)于如何最好地解釋疾病如何損害大腦的競爭性理論的持續(xù)爭議。

正如研究人員所說："最初認(rèn)為的純粹線性淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)現(xiàn)在被認(rèn)為是過于簡化的。研究表明，隨著阿爾茨海默病病理的出現(xiàn)，個(gè)體大腦中發(fā)生的數(shù)十年變化具有巨大的復(fù)雜性。"

值得注意的是，除了β-淀粉樣蛋白外，多種淀粉樣蛋白的積聚已與影響全身組織和器官的30多種人類疾病相關(guān)。由于這項(xiàng)新研究提出了阿爾茨海默病發(fā)展的一種新過程，它可能為發(fā)現(xiàn)其他疾病的治療靶點(diǎn)提供新方法。

出版詳情

約娜·萊維特斯等人，《整合蛋白質(zhì)組學(xué)識(shí)別保守的Aβ淀粉樣蛋白反應(yīng)組、新型斑塊蛋白及阿爾茨海默病的病理修飾因子》，《Cell Reports Medicine》(2024)。DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101669

期刊信息： 《Cell Reports Medicine》

關(guān)鍵醫(yī)學(xué)概念

阿爾茨海默病 中期蛋白 神經(jīng)纖維斑塊

提供方：埃默里大學(xué)

【全文結(jié)束】

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