腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法擁有30多年的歷史，最早用于惡性黑色素瘤，而近年來在更多實(shí)體瘤治療上展現(xiàn)出了巨大潛力。

國內(nèi)外對(duì)于TILs療法的研發(fā)都進(jìn)入如火如荼的階段，包括創(chuàng)新型療法LN-144（Lifileucel）、TIL新療法KSQ-001EX、GT101注射液等。

EMSO-IO大會(huì)宣傳圖

近日，在2023年EMSO-IO（ESMO免疫腫瘤學(xué)）大會(huì)開幕式上，創(chuàng)造TIL療法的免疫學(xué)之父Steven A. Rosenberg教授被授予2023年ESMO免疫腫瘤學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他在首個(gè)有效免疫療法方面的開創(chuàng)性工作。

在大會(huì)上，還公布了關(guān)于TIL療法的長期益處等研究的新數(shù)據(jù)，加強(qiáng)了TIL在晚期黑色素瘤中的潛力，更是出現(xiàn)了“類器官”培養(yǎng)方式等最新研究。接下來，讓我們一睹為快吧！

TIL療法在黑色素瘤中顯示出長期療效，4年生存率達(dá)21.9%

研究一：119O - Long-term efficacy and patterns of response of lifileucel tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy in patients with advanced melanoma: A 4-year analysis of the C-144-01 study

背景：對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥的晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）黑色素瘤患者的比例很大，治療需求巨大。Lifileucel是一種一次性自體TIL細(xì)胞療法，已證明在這種情況下具有持久的臨床益處，C-144-01研究顯示，在經(jīng)過大量預(yù)處理的人群中，ORR（客觀緩解率）為 31.4%。此文報(bào)告了C-144-01關(guān)于lifileucel治療結(jié)果和反應(yīng)模式的4年隨訪數(shù)據(jù)。

方法：報(bào)告了第2和第4組患者的數(shù)據(jù)?；颊咔谐?個(gè)病變(直徑≥37.5px)，冷凍保存22天。治療方案包括非清髓性淋巴細(xì)胞清除（環(huán)磷酰胺 60mg/kg/d× 2d，氟達(dá)拉濱 25mg/m2/d×5d），隨后單次輸注lifileucel和不超過6劑量的高劑量IL-2（600,000IU/kg）。

結(jié)果：截至2023年6月30日，評(píng)估了153名患者，中位隨訪時(shí)間為48.1個(gè)月。獨(dú)立審查委員會(huì)根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的ORR為31.4%，中位DOR（持續(xù)緩解時(shí)間）為NR（未到達(dá)）。1年、2年、3年和4年OS（總生存期）率分別為54.0%、33.9%、28.4%和21.9%。應(yīng)答者（n=48）的中位年齡為55.0歲，先前治療路線的中位數(shù)為3。

OS和DOR的反應(yīng)模式

需要注意的是，在所有反應(yīng)模式中都觀察到具有臨床意義的4年OS率（范圍為 37.2%–68.2%）；反應(yīng)加深的患者在數(shù)值上具有更高的OS率。治療中出現(xiàn)的不良事件與淋巴細(xì)胞耗竭和IL-2的已知安全性一致。

結(jié)論：在這項(xiàng)為期4年的晚期黑色素瘤預(yù)處理分析中，用lifileucel治療產(chǎn)生了持久的療效，在不同模式的反應(yīng)者中帶來長期生存獲益。

16例患者數(shù)據(jù)：TIL療法聯(lián)合溶瘤腺病毒治療安全、可行

研究二：48O - Safety and Efficacy of Combined Treatment with Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) and Oncolytic Adenovirus TILT-123 for Patients with Metastatic Melanoma - Results from a Phase I Trial

背景：TIL療法最近被證明對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者有效。溶瘤腺病毒TILT-123 配備腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-2，它們被專門選擇為能夠增強(qiáng)TIL細(xì)胞毒性，而無需預(yù)處理化療或后處理IL2。

方法：在一項(xiàng)I期、開放標(biāo)簽、3+3劑量遞增多中心試驗(yàn)中，IV期黑色素瘤患者接受了多次靜脈內(nèi)和瘤內(nèi)注射TILT-123以及一次或兩次TIL治療。TILs是從切除的腫瘤組織中生長出來的，并且在沒有預(yù)處理或預(yù)處理后治療方案的情況下給藥。該研究的主要終點(diǎn)是TILT-123的安全性，次要終點(diǎn)包括TILT-123聯(lián)合TIL的安全性和有效性。

結(jié)果：治療了16例CPI（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）耐藥進(jìn)行性皮膚（7）、粘膜 （5）和葡萄膜（4）轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。中位年齡為65.5歲（25-75歲）。與TILT-123相關(guān)的最常報(bào)告的不良事件（AE）是注射部位的發(fā)熱（63%）和疼痛（44%），而與TIL治療相關(guān)的最常見不良事件是發(fā)熱（50%）和寒戰(zhàn)（24%）。未觀察到劑量限制性毒性，并且TILT-123和TIL治療的聯(lián)合使用不會(huì)增加AE的嚴(yán)重程度。其中，31%的患者經(jīng)歷了與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

visugromab聯(lián)合納武單抗治療尿路上皮癌的療效分析

在第78天的影像學(xué)檢查中，2例患者觀察到RECIST1.1的反應(yīng)，而疾病控制率為38%（6/16）。反應(yīng)者包括一名持續(xù)部分緩解的患者（皮膚）和一名持續(xù)完全緩解的患者（粘膜）。此外，兩名患者（葡萄膜和皮膚）具有長期穩(wěn)定的疾病（>10個(gè)月）。

同時(shí)，第78天的PET評(píng)估顯示，6/13的患者可評(píng)估疾病控制情況，包括4例部分或輕微反應(yīng)。另外，在第36天，在注射TILT-123 4次后和TIL之前，PET評(píng)估中觀察到4次部分或輕微反應(yīng)。

結(jié)論：TILT-123和TIL治療的聯(lián)合治療在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中是安全可行的，并觀察到難以治療的黑色素瘤亞型的臨床活性。

TIL擴(kuò)增前應(yīng)用類器官培養(yǎng)，可提高細(xì)胞數(shù)量、抗腫瘤活性

類器官的出現(xiàn)給腫瘤免疫治療提供了新的契機(jī)。什么是“類器官”？其實(shí)是將腫瘤進(jìn)行活體切除后，經(jīng)過特殊的處理，于特定培養(yǎng)條件下形成的體外三維模型，它能夠在很大程度上保留原始腫瘤的特性，從而營造一個(gè)無限接近于人體器官內(nèi)部的微環(huán)境。

然而，現(xiàn)有的類器官中缺乏免疫細(xì)胞限制了其發(fā)展，那應(yīng)該怎么去抓住這個(gè)契機(jī)呢？

類器官培養(yǎng)

研究三：151P - Tumor organoid-derived TIL therapy for colorectal cancer

背景：結(jié)直腸癌（CRC）占全球新發(fā)癌癥病例的7%和癌癥死亡人數(shù)的11%。TIL免疫療法對(duì)黑色素瘤有效，但其對(duì)CRC等上皮癌的效力仍不一致。研究者假設(shè)，在TIL擴(kuò)增之前，在氣液界面（ALI）系統(tǒng)中生長腫瘤類器官可能會(huì)選擇介導(dǎo)抗腫瘤活性的罕見腫瘤特異性T細(xì)胞。

方法：ALI CRC類器官是通過將完整的腫瘤片段包埋在暴露于空氣和培養(yǎng)基的滲透性支持膜頂部的膠原基質(zhì)中而產(chǎn)生的。這種配置有助于最佳氧合，支持原始組織的忠實(shí)迷你復(fù)制品的生長，這些復(fù)制品保留了基質(zhì)和腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞，包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞。

為了表征體外擴(kuò)增后的ALI TILs，通過流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞表面標(biāo)記物，單細(xì)胞RNA測(cè)序分析免疫基因表達(dá)。研究者還在體外建立了浸沒的類器官，并將其作為類器官衍生異種移植物（ODX）移植到小鼠體內(nèi)，以評(píng)估其抗腫瘤活性。通過細(xì)胞因子誘導(dǎo)和體外共培養(yǎng)后的腫瘤細(xì)胞死亡來衡量腫瘤反應(yīng)性和T細(xì)胞毒性，而通過腫瘤生長抑制來評(píng)估臨床前體內(nèi)療效。

結(jié)果：這項(xiàng)ALI工藝產(chǎn)生了高細(xì)胞數(shù)量，主要由效應(yīng)和中樞記憶亞型的CD4+和CD8+T細(xì)胞組成。T細(xì)胞受體分析揭示了一組獨(dú)特的多克隆庫，提示腫瘤特異性。在功能上，ALI TIL腫瘤反應(yīng)性和殺傷性在體外得到證實(shí)，這轉(zhuǎn)化為對(duì)自體ODX模型的有效體內(nèi)抗腫瘤活性。

結(jié)論：該研究提出了一種針對(duì)結(jié)直腸癌的創(chuàng)新TIL免疫治療方法。在離體TIL擴(kuò)增之前應(yīng)用ALI類器官培養(yǎng)條件，產(chǎn)生了具有適當(dāng)表型和功能特征的細(xì)胞產(chǎn)物，這保證了新工藝的進(jìn)一步發(fā)展。

小結(jié)

從眾多研究數(shù)據(jù)可以看到，TIL療法的安全性、有效性不斷被驗(yàn)證，同時(shí)，基于TIL識(shí)別、浸潤實(shí)體腫瘤的固有屬性及其抗腫瘤效能，TIL療法有望改變肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌等上皮源性腫瘤的治療格局。

當(dāng)然，將TIL運(yùn)用到臨床治療還面臨許多挑戰(zhàn)，即使是從腫瘤組織獲取的TIL，其中能特異性識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞比例依舊很低，這也限制了TIL治療的應(yīng)答率和有效性。但是，新的方式一直在探索中，我們也期待這款新型免疫療法能夠早日獲批上市，給腫瘤患者帶來新的治療選擇！

參考資料：

[1]Medina T, et al. Long-term efficacy and patterns of response of lifileucel tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy in patients with advanced melanoma: A 4-year analysis of the C-144-01 study. ESMO Immuno-Oncology Congress 2023, Abstract 119O

[2]Monberg TJ, et al. Safety and efficacy of combined treatment with tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and oncolytic adenovirus TILT-123 for patients with metastatic melanoma: Results from a phase I trial. ESMO Immuno-Oncology Congress 2023, Abstract 48O

[3]ESMO Immuno-Oncology Congress 2023 | OncologyPRO

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