近日，清華大學(xué)藥學(xué)院王釗課題組在《食品科學(xué)與人類健康》（Food Science and Human Wellness）在線發(fā)表了題為《高淀粉飲食通過增加NOX2介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)入肝加劇NAFLD》（A high-starch carbohydrate diet exacerbates NAFLD by increasing NOX2-mediated fatty acid influx）的研究論文，該研究首次系統(tǒng)論證了高淀粉飲食對(duì)非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的影響，并探究發(fā)現(xiàn)了高淀粉飲食通過介導(dǎo)NOX2高表達(dá)，以增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的獨(dú)特代謝方式介導(dǎo)了NAFLD的惡化。

一、研究背景

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是以肝內(nèi)脂質(zhì)大量堆積為特點(diǎn)的肝臟脂代謝異常類疾病，當(dāng)前全球患病率超過25%，在中國的部分地區(qū)更是高達(dá)30%。極大威脅人們的生命健康，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)

以往研究中，飲食中脂質(zhì)以及簡單糖的大量攝入被認(rèn)為是導(dǎo)致NAFLD發(fā)生發(fā)展的“元兇”，這使得很多脂肪肝患者通過增加對(duì)米、面等淀粉類碳水化合物的攝入來替代、減少脂質(zhì)以及游離糖攝入，從而期待達(dá)到緩解、治療NAFLD的效果。然而，這種高淀粉的飲食模式對(duì)NAFLD有何影響，其調(diào)控機(jī)制與游離糖有何區(qū)別，目前尚未有明確報(bào)道。本研究聚焦于高淀粉飲食模式，系統(tǒng)性的闡明了高淀粉飲食對(duì)NAFLD的影響及調(diào)控機(jī)制，為進(jìn)一步理解淀粉這一重要營養(yǎng)物質(zhì)的代謝特點(diǎn)、探尋靶向高淀粉飲食所介導(dǎo)的NAFLD的治療方法提供了新的思路。

二、研究成果

1、高淀粉飲食介導(dǎo)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展

在本研究中，通過自主設(shè)計(jì)無脂質(zhì)、無游離糖的高淀粉飲食（high-starch carbohydrate diet, HCD），以每天定時(shí)、等熱量的方式連續(xù)干預(yù)NAFLD小鼠16周，發(fā)現(xiàn)高淀粉飲食非但不會(huì)緩解、反而會(huì)進(jìn)一步增加肝內(nèi)脂質(zhì)含量并提升肝內(nèi)炎癥，且其惡化程度更甚于一直維持高脂飲食的小鼠（圖一）。同時(shí)，在健康小鼠中，長時(shí)間的高淀粉飲食同樣會(huì)介導(dǎo)NAFLD的發(fā)生，并且是以先誘發(fā)炎癥，后表現(xiàn)出脂質(zhì)堆積的順序進(jìn)行。此外，利用阿卡波糖限制小鼠腸道中淀粉的吸收可以顯著改善HCD介導(dǎo)的NAFLD惡化，反向證明了高淀粉飲食對(duì)于NAFLD的負(fù)向調(diào)控作用。以上發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞水平也得到了一致的驗(yàn)證結(jié)果。從而本研究從多角度、系統(tǒng)性的闡明了高淀粉飲食誘導(dǎo)NAFLD發(fā)生、并介導(dǎo)NAFLD的進(jìn)一步惡化。

圖一 高淀粉飲食加重NAFLD小鼠肝內(nèi)脂質(zhì)堆積并提升肝內(nèi)炎癥水平

2、脂肪酸內(nèi)流增加是高淀粉飲食介導(dǎo)NAFLD惡化的獨(dú)特代謝途徑

NAFLD的最主要特征是肝臟內(nèi)甘油三酯的大量堆積。肝內(nèi)的甘油三酯含量由5條代謝途徑共同決定，其中包括 3條“經(jīng)典”脂質(zhì)代謝途徑：“糖酵解-脂質(zhì)從頭合成”途徑、“ChREBP-脂質(zhì)從頭合成”途徑、“脂肪酸β氧化”途徑；2條“非經(jīng)典”脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)入肝途徑、VLDL-TG復(fù)合體轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。通過對(duì)以上5條代謝途徑中關(guān)鍵酶進(jìn)行測定，我們發(fā)現(xiàn)高淀粉飲食僅在脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)途徑中表現(xiàn)相較于高脂飲食組小鼠的表達(dá)量提升。同時(shí)，結(jié)合肝臟代謝組學(xué)分析數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證實(shí)了以上發(fā)現(xiàn)（圖二）。從而表明在高淀粉飲食干預(yù)下，脂肪酸內(nèi)流的增加是導(dǎo)致肝內(nèi)甘油三酯進(jìn)一步沉積的主要原因。

圖二 高淀粉飲食通過增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)入肝介導(dǎo)NAFLD惡化

3、高淀粉飲食提升肝內(nèi)NOX2表達(dá)、促進(jìn)NOX2組裝及功能發(fā)揮

為明確高淀粉飲食加重NAFLD的分子調(diào)控機(jī)制，我們對(duì)飼喂高脂飲食以及高淀粉飲食的小鼠進(jìn)行了肝臟轉(zhuǎn)錄組學(xué)的測定，通過聯(lián)合運(yùn)用KEGG、GO、GSEA分析，并依據(jù)前期實(shí)驗(yàn)表型，聚焦與炎癥、代謝相關(guān)，且基因表達(dá)差異以及基因變化數(shù)量顯著的通路，發(fā)現(xiàn)在吞噬體通路中，高淀粉飲食組小鼠表現(xiàn)出相較于高脂飲食組小鼠的顯著激活，并且，吞噬體通路中NADPH氧化酶各個(gè)亞基含量顯著提升。隨后，我們?cè)诩?xì)胞以及動(dòng)物水平均證明了NADPH氧化酶亞型NOX2以及NOX2亞基在高淀粉飲食條件下，表達(dá)量顯著升高，并表現(xiàn)出NOX2激活的關(guān)鍵特征，即胞內(nèi)亞基向胞膜轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象（圖三）。同時(shí)，肝內(nèi)的NOX2高表達(dá)同步表現(xiàn)為肝內(nèi)活性氧水平的顯著提升。從而證明高淀粉飲食介導(dǎo)肝內(nèi)NOX2高表達(dá)、促進(jìn)NOX2組裝及功能發(fā)揮。

圖三 高淀粉飲食提升肝內(nèi)NOX2表達(dá)并促進(jìn)NOX2組裝

4、NOX2是高淀粉飲食介導(dǎo)NAFLD的特異性調(diào)控因子

為進(jìn)一步證明高表達(dá)的NOX2是高淀粉飲食介導(dǎo)NAFLD惡化的主要原因，我們?cè)贜AFLD小鼠中通過腺相關(guān)病毒構(gòu)建了肝臟特異性敲低p47phox（介導(dǎo)NOX2組裝的關(guān)鍵亞基）的小鼠，并同步將小鼠飲食更換為與高脂飲食等熱量的高淀粉飲食。研究發(fā)現(xiàn)，敲低p47phox可以抵抗高淀粉飲食所致的肝內(nèi)脂質(zhì)堆積、炎癥因子浸潤以及纖維化加重，但是在繼續(xù)維持高脂飲食的小鼠中，敲低p47phox并不會(huì)表現(xiàn)出相應(yīng)的緩解作用。同時(shí)，在高淀粉飲食條件下，敲低p47phox的小鼠表現(xiàn)出肝臟脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制和肝內(nèi)活性氧水平的降低（圖四）。此外，通過分析細(xì)胞活性氧來源以及能量感知分子AMPK的活性表達(dá)，進(jìn)一步提出NOX2介導(dǎo)的活性氧是NOX2調(diào)控脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵分子，并且論證得到AMPKα1/p47phox是高淀粉飲食介導(dǎo)NOX2高表達(dá)的依賴途徑。

圖四 NOX2是高淀粉飲食介導(dǎo)NAFLD惡化的特異性調(diào)控因子

三、總結(jié)

綜上所述，本研究首次在小鼠水平系統(tǒng)性地探究并得到，長期高淀粉飲食會(huì)介導(dǎo)NAFLD發(fā)生，并進(jìn)一步促進(jìn)NAFLD的惡化。機(jī)制上，闡明NOX2作為該過程的特異性調(diào)控因子，通過增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)NAFLD的進(jìn)一步惡化，揭示淀粉類碳水化合物不同于游離糖的獨(dú)特代謝特點(diǎn)。本研究系統(tǒng)性的闡釋了淀粉這一重要營養(yǎng)物質(zhì)對(duì)機(jī)體生理病理的影響及其代謝機(jī)制，為精準(zhǔn)營養(yǎng)措施改善NAFLD提供了新的思路，同時(shí)為NAFLD患者提供了科學(xué)的膳食營養(yǎng)指導(dǎo)和參考。

清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授為本文通訊作者，藥學(xué)院王釗課題組2017級(jí)博士生高鈺琪為該論文第一作者，課題組成員花瑞、彭柯崢、尹月淼、曾晨葉、郭彥南、王譯達(dá)、李麗媛、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李雪高級(jí)工程師，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院裘瑩副教授為本研究提出了寶貴意見及指導(dǎo)。本項(xiàng)目受國家自然科學(xué)基金（82170873; 81871095），國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC2000304），清華大學(xué)春風(fēng)基金（20211080005）的支持與資助。

原文鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213453022002452

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