本文作者：丁二丫

有這樣一類(lèi)藥，號(hào)稱能「提高記憶力、改善學(xué)習(xí)能力、促進(jìn)腦代謝、增強(qiáng)缺氧耐受」，在我國(guó)拿下 852 個(gè)上市批號(hào)，至今仍然暢銷(xiāo)。

但其實(shí)，它們從未進(jìn)入過(guò)國(guó)內(nèi)外指南，長(zhǎng)年拿不出療效的「鐵證」，還在幾年前就已進(jìn)入國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄。

這類(lèi)藥，就是拉西坦。

從催眠藥，到 80 億「促智神藥」

1964 年，一位羅馬尼亞的科學(xué)家想要研發(fā)一款用于催眠的 γ-氨基丁酸（GABA）類(lèi)似物，吡拉西坦便是在這樣一個(gè)研發(fā)項(xiàng)目中誕生的。[1]

這位科學(xué)家對(duì)吡拉西坦進(jìn)行了一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，好消息是，毒副作用幾乎沒(méi)有；壞消息是，藥理作用也幾乎沒(méi)有——

在約 30 項(xiàng)經(jīng)典精神藥理學(xué)測(cè)試中，吡拉西坦沒(méi)有鎮(zhèn)靜或安定作用、沒(méi)有興奮效應(yīng)、不影響突觸遞質(zhì)傳遞、對(duì)電生理檢測(cè)沒(méi)有影響、對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)也沒(méi)有明顯作用。[2]

圖源：參考資料 2

當(dāng)然，也不是完全一無(wú)所獲：一項(xiàng)兔模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吡拉西坦可以促進(jìn)嚴(yán)重腦缺氧后腦電圖的恢復(fù)；另一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吡拉西坦能夠預(yù)防特定實(shí)驗(yàn)干預(yù)條件下出現(xiàn)的逆行性遺忘。[2]

于是，研究者靈機(jī)一動(dòng)，給這個(gè)失敗的催眠藥重新定義為「促智藥」，也就是最早版本的「聰明藥」。[2]之后的十幾年內(nèi)，吡拉西坦以及后續(xù)研發(fā)出來(lái)的一些拉西坦類(lèi)藥物，都作為「促智藥」成功上市。[4]

俗話說(shuō)，好的名字是成功的一半。自上世紀(jì) 80 年代我國(guó)的首個(gè)吡拉西坦仿制藥獲批上市以后，[6]拉西坦類(lèi)「促智藥」在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上可以說(shuō)是大放異彩。據(jù)丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)，目前國(guó)內(nèi)以吡拉西坦為主要成分的上市產(chǎn)品有 852 個(gè)，還有 328 個(gè)產(chǎn)品正在申報(bào)中，有超過(guò) 500 家企業(yè)擁有吡拉西坦相關(guān)制劑的上市許可。

圖源：丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)

而稍晚一些出現(xiàn)在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的奧拉西坦，則走出了一條更狂野的路。2015 年僅注射液就在全國(guó)公立醫(yī)院合計(jì)銷(xiāo)售 69.6 億元，2016 年奧拉西坦全國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端總銷(xiāo)售額超過(guò) 80 億元。[7,8]

2016 年一項(xiàng)在上海進(jìn)行的調(diào)查顯示，受訪神經(jīng)內(nèi)科或精神科醫(yī)生中，有近 70% 都會(huì)給診斷為阿爾茨海默?。ˋD）的病人開(kāi)具拉西坦類(lèi)藥物。[9]

據(jù)北方某三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師程詠（化名）回憶，那時(shí)的拉西坦類(lèi)藥物幾乎是神經(jīng)內(nèi)科的「萬(wàn)能補(bǔ)丁」，不僅用于急性腦血管病、血管性癡呆，還廣泛用在各種腦外傷后遺癥、腦卒中后恢復(fù)期、腦缺氧后遺癥，甚至兒童智力發(fā)育遲緩和精神疾病相關(guān)的認(rèn)知減退中也有應(yīng)用。

「只要有『記性不好』『反應(yīng)遲鈍』之類(lèi)的主訴，都有可能會(huì)給開(kāi)這個(gè)藥?！?/p>

多國(guó)查無(wú)此藥，國(guó)內(nèi)外指南均未推薦

不過(guò)，這樣一款神內(nèi)「萬(wàn)金油」藥物，在國(guó)際上的地位其實(shí)一直非常邊緣。

吡拉西坦在美國(guó) FDA、歐盟 EMA 均無(wú)獲批上市記錄，在英國(guó)僅被批準(zhǔn)用于皮質(zhì)肌陣攣，且必須與其它抗肌陣攣藥物一同使用；而奧拉西坦，幾乎只在中國(guó)、韓國(guó)和原研國(guó)意大利獲批上市。

在國(guó)內(nèi)吡拉西坦相關(guān)制劑的說(shuō)明書(shū)上，「藥理作用」一欄通常寫(xiě)著「改善腦代謝」「對(duì)抗腦功能損傷」「增強(qiáng)記憶、提高學(xué)習(xí)能力」等，但其實(shí)，從拉西坦類(lèi)藥物問(wèn)世以來(lái)，學(xué)術(shù)界對(duì)它們有沒(méi)有用、有什么用，都并不太清楚。

研究表明，拉西坦類(lèi)藥物對(duì)多巴胺能、血清素能或腎上腺素能等遞質(zhì)系統(tǒng)并沒(méi)有明顯影響；甚至，作為一種 GABA 類(lèi)似物，它們對(duì) GABA 受體是否有作用，不同研究的結(jié)論也差異巨大。[5]

隨著循證醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，當(dāng)年稀里糊涂用在臨床上的老藥們又面臨著更嚴(yán)格審判，只是，拉西坦們交的答卷并不理想。

●2024 年的一項(xiàng) Meta 分析顯示，在有記憶障礙的患者中，相比于安慰劑，吡拉西坦并沒(méi)有顯著的記憶增強(qiáng)效果；[10]

●2016 年的一項(xiàng) Meta 分析顯示，在卒中后失語(yǔ)癥的患者中，吡拉西坦并沒(méi)有改善失語(yǔ)癥的總體嚴(yán)重程度；[11]

●2012 年的一項(xiàng) Meta 分析顯示，在急性缺血性卒中患者中，在功能結(jié)局、卒中后生活不能自理以及死亡方面，吡拉西坦和安慰劑均沒(méi)有差異。[12]

多個(gè)涉及吡拉西坦的綜述均表示，相關(guān)的研究總體數(shù)量少、納入患者少，很多 RCT 是在較早的年代完成，不同研究之間的診斷方式、評(píng)估指標(biāo)甚至疾病定義都有差異。[10,13]

而奧拉西坦，更是早在 1992 年就因?yàn)椤溉狈Ο熜А怪苯颖怀烦鲆豁?xiàng) II 期臨床試驗(yàn)。[14]此后經(jīng)歷了約 20 年的臨床試驗(yàn)空白期，近幾年再度出現(xiàn)的相關(guān)臨床試驗(yàn)，已經(jīng)將目光轉(zhuǎn)向了奧拉西坦的改良制劑，且研究結(jié)論也有較大分歧。[15,16]

圖源：參考資料 14

2023 年 1 月，由于相關(guān)臨床試驗(yàn)未能證明奧拉西坦的有效性，韓國(guó)食品藥品安全部發(fā)布了一則藥物安全通報(bào)，建議暫停奧拉西坦處方使用。[15]

正因?yàn)榀熜ёC據(jù)的缺乏，對(duì)于拉西坦類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)上所提及的「記憶減退」「腦功能障礙」「兒童智能發(fā)育遲緩」等適應(yīng)證，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中都沒(méi)有提及拉西坦的應(yīng)用。

循證時(shí)代，安全又無(wú)效的「淀粉片」該淘汰了

這樣一種循證、指南都并不推薦的藥物，卻能在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)大獲成功，首先是踩中了絕佳的「天時(shí)」。

在拉西坦們被研發(fā)出來(lái)的時(shí)代，藥物審批并不嚴(yán)格依賴循證證據(jù)，而拉西坦們又有著「安全性良好」的優(yōu)點(diǎn)，因此，即便藥理作用和作用機(jī)制都不明確，也還是能快速獲批上市。

并且，當(dāng)時(shí)整個(gè)醫(yī)療界對(duì)于「認(rèn)知障礙」的認(rèn)識(shí)都很粗淺，特異性治療藥物更是一片空白。如今 AD 治療的一線藥物，如多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛等，那時(shí)候都還未獲批上市。在這種情況下，一類(lèi)帶著「促智」光環(huán)的藥品，對(duì)醫(yī)生和患者無(wú)疑都有很強(qiáng)的吸引力。

程詠表示，在那個(gè)「無(wú)藥可用」的年代，吡拉西坦常常被和其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、血管擴(kuò)張劑等聯(lián)合使用，形成一個(gè)「營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、促進(jìn)代謝」的「組合拳」。

「大家都希望能夠『積極干預(yù)』，促智藥就很符合這種期待。」

然而，當(dāng)循證醫(yī)學(xué)時(shí)代來(lái)臨，缺乏療效證據(jù)的拉西坦們，光靠「看起來(lái)有用」就行不通了。拉西坦們最風(fēng)光的年代，也是與拉西坦類(lèi)藥物有關(guān)的醫(yī)療回扣案頻發(fā)的年代。

●2011 年至 2012 年 6 月，甘肅省慶陽(yáng)市某醫(yī)藥公司史某，向慶陽(yáng)市某醫(yī)院急診科主任段某支付 13 種藥品的回扣共約 43.6 萬(wàn)元，其中一款拉西坦藥物每支回扣 16 元；[17]

●2013 年 2 月至 2014 年 3 月，遼寧省沈陽(yáng)市某醫(yī)院神經(jīng)外一科主任劉某某多次收受某款拉西坦類(lèi)藥品銷(xiāo)售人員王某給予的回扣款共計(jì)約 62.7 萬(wàn)元；[18]

●2017年 12 月至 2022 年 3 月，山東大學(xué)某醫(yī)院小兒內(nèi)科主任醫(yī)師劉某潔向患者開(kāi)出某種拉西坦類(lèi)膠囊藥品共計(jì) 14664 盒，每盒按 8 元收受回扣，共計(jì)收受醫(yī)藥代表郭某給予的回扣款約 11.7 萬(wàn)元。[19]

2019 年，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》，奧拉西坦已被列入其中；[20]隨后，在 2023 年的《第二批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》中，吡拉西坦也被點(diǎn)名。[21]

圖源：參考資料 21

重點(diǎn)監(jiān)控后，拉西坦類(lèi)藥物的市場(chǎng)大受挫折。但瘦死的駱駝比馬大，直至近年，促智藥們?nèi)阅茉诎V呆藥物市場(chǎng)上分到一大杯羹。

數(shù)據(jù)顯示，2020 年上半年，中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端奧拉西坦銷(xiāo)售額同比下滑 57.59%，[27]吡拉西坦雖然銷(xiāo)售額也整體下降，但銷(xiāo)量反而增加，總體保持了國(guó)內(nèi)癡呆治療藥物中的市場(chǎng)第一地位，直到 2024 年上半年才首次被 AD 一線藥物加蘭他敏小幅度超越。[28]

「從今天的神經(jīng)科學(xué)和循證醫(yī)學(xué)角度看，拉西坦類(lèi)藥物只是一種證據(jù)強(qiáng)度較弱的藥物。程詠指出，「而真正的治療重點(diǎn)，必須放在有確切循證證據(jù)的一線藥物、非藥物干預(yù)以及全面的病因管理和共病處理上。」

致謝：本文經(jīng) 山西白求恩醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師 楊麗白 專業(yè)審核

策劃：丁二丫｜監(jiān)制：islay

題圖來(lái)源：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

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