首頁資訊 Cell Metabolism｜新一代“減肥神藥”Tirzepatide最新研究進展

Cell Metabolism｜新一代“減肥神藥”Tirzepatide最新研究進展

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年08月04日 22:05

INTRODUCTION

研究介紹

研究背景

Background

現(xiàn)代人長期營養(yǎng)過剩和久坐不動的生活方式導致了肥胖癥、2型糖尿病及其相關并發(fā)癥(包括心血管疾病)。生活方式和治療干預往往不能有效地恢復血糖控制或維持體重減輕。需要新的治療方法來解決這些疾病問題。

Tirzepatide是兼顧降糖和減重的一種新型長效葡萄糖依賴性胰島素性多肽受體(GIPR)/胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)激動劑，GIP與GLP-1能夠協(xié)同促胰島β細胞分泌胰島素，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性的降糖作用；其次二者還能改善胰島β細胞功能，改善胰島素敏感性；GLP-1能夠延緩胃排空，發(fā)揮綜合降糖作用。Tirzepatide作用在GIP和GLP-1這兩個靶點即可達到降糖和減重的目標。然而，通過GIPR激動劑可能有助于這些改善的療效結(jié)果尚未完全確定。并且最近的一份報告使用轉(zhuǎn)基因小鼠模型和單細胞RNA測序(scRNA-seq)分析表明，GIPR可能不是主要在脂肪細胞上表達。

GLP-1：胰高血糖素樣肽-1，是一種腸促激素，在高血糖和正常血糖下可以抑制胰高血糖素分泌，2型糖尿病的患者GLP-1的效應顯著降低，使用GLP-1受體激動劑可以部分恢復其功能。

GIP：葡萄糖依賴性促胰島素多肽，具有雙重功能——在高血糖狀態(tài)下具有胰高血糖素抑制特性，在正常血糖和低血糖狀態(tài)下具有促胰高血糖素作用，因此GIP即防止低血糖又具有一定的脂肪分解作用。

研究目的

Objectives

基于以上背景，該研究在人和小鼠組織中進一步研究了GIPR在脂肪細胞中的表達和功能調(diào)控。為了評估Tirzepatide對脂肪細胞GIPR的調(diào)節(jié)作用，該研究在人細胞和小鼠模型中研究了GIP和Tirzepatide對碳水化合物和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用。該研究旨在闡明了長效GIPR或雙GIPR/GLP-1R激動劑與代謝益處相關的潛在機制。并進一步提出了一個通過Tirzepatide的慢性GIP受體激動作用直接參與脂肪組織來調(diào)節(jié)整體代謝穩(wěn)態(tài)的機制模型。

RERULTS

研究結(jié)果

一、GIPR在脂肪細胞中表達

研究人員為了確定Tirzepatide是否作用于脂肪組織中的脂肪細胞，設計了熒光標記分子用于脂肪組織的成像。結(jié)果表明TZP-FL與脂肪細胞存在關聯(lián)，且當將TZP-FL和GIPRA-FL與Ex4-FL進行比較時，tizepatide和GIPR單激動劑示蹤劑均顯示與所有脂肪細胞相關，而GLP-1R示蹤劑則沒有(圖1)。這些發(fā)現(xiàn)表明，Tirzepatide通過GIPR直接與脂肪組織中的脂肪細胞作用。

研究人員在人和小鼠脂肪中使用探針進行了RNAscope檢測GIPR mRNA發(fā)現(xiàn) GIPR在脂肪細胞中廣泛表達，而GLP-1R轉(zhuǎn)錄本未表達(圖1)。此外，GIP在離體脂肪細胞上的進行表達和信號傳導從而進行功能調(diào)節(jié)，如刺激脂肪分解。因此，證實了GIPR在人和小鼠脂肪細胞中表達并具有功能活性。

為了進一步研究Tirzepatide對脂肪細胞功能的調(diào)節(jié)作用，研究人員采用了從人脂肪來源的基質(zhì)細胞分化的人脂肪細胞模型。研究發(fā)現(xiàn)GIPR在人和小鼠脂肪組織的脂肪細胞和非脂肪細胞(SVF)部分均有表達（圖1）。這種受體在脂肪細胞上的表達能夠?qū)IP作出信號反應并調(diào)節(jié)細胞功能反應。此外，研究數(shù)據(jù)表明，Tirzepatide是通過GIPR而不是GLP-1R作用于脂肪細胞，并通過GIPR激活信號傳導。Tirzepatide可能通過GIPR的激動作用調(diào)節(jié)脂肪細胞功能。

圖 1

二、通過GIPR向脂肪細胞傳遞信號

研究人員采用外顯子組學測序并對脂肪細胞主調(diào)控因子和典型通路進行分析，結(jié)果表明（圖2），在胰島素信號存在或不存在的情況下，GIPR信號的激活對碳水化合物和脂質(zhì)代謝通路的調(diào)節(jié)存在差異，其中GIP信號可能支持脂肪組織的關鍵代謝功能，以緩沖進食(葡萄糖/脂質(zhì)清除)和禁食(水解和釋放儲存的脂質(zhì))狀態(tài)下的大量營養(yǎng)素代謝，并具有組成性GIPR激動作用。

圖 2

三、調(diào)節(jié)脂肪細胞脂質(zhì)和葡萄糖儲存以及脂質(zhì)外排

為了更好地評估像Tirzepatide這樣的長效分子是如何通過GIPR激動作用調(diào)節(jié)脂肪細胞代謝，研究人員在人類脂肪細胞模型中進行了模擬碳水化合物和脂質(zhì)代謝的功能測定。結(jié)果直接證明了Tirzepatide通過增強進入脂肪細胞的葡萄糖清除，并進一步發(fā)現(xiàn)GIP受體激活可以直接增強胰島素信號，以協(xié)調(diào)增加餐后進入脂肪組織的葡萄糖的清除率（圖3）。

圖 3

四、對脂肪細胞功能的調(diào)節(jié)有助于整體療效

研究發(fā)現(xiàn)，慢性GIPR激動劑，包括Tirzepatide，可以增強進入脂肪細胞的膳食脂質(zhì)清除，并與胰島素協(xié)同作用，水解并將脂質(zhì)分子轉(zhuǎn)運到脂肪細胞中，并且體內(nèi)GIPR激動作用可改善進入脂肪的膳食脂質(zhì)清除而不增加肥胖（圖4）。

圖 4

更有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)表明Tirzepatide/GIPR激動作用可以以胰島素依賴的方式調(diào)節(jié)人脂肪細胞的脂解（圖5）。

圖 5

DISCUSSION

研究討論

研究創(chuàng)新點：

提出了一個新模型（圖6），即長效GIPR激動作用在禁食和進食狀態(tài)下調(diào)節(jié)高能常量營養(yǎng)素的儲存和釋放存在差異。這個模型將有助于更好地闡明長效GIPR激動劑與GLP-1R激動劑聯(lián)合使用的潛在益處。并且，該研究結(jié)果為人類和小鼠脂肪組織中功能活躍的GIPR在脂肪細胞上的廣泛表達以及GIPR介導的脂肪細胞代謝調(diào)節(jié)提供了證據(jù)，突出了脂肪組織是GIPR激動劑的重要靶點。

圖 6

未來研究展望

參考文獻

[1] Regmi A, Aihara E, Christe ME, Varga G, Beyer TP, Ruan X, Beebe E, O'Farrell LS, Bellinger MA, Austin AK, Lin Y, Hu H, Konkol DL, Wojnicki S, Holland AK, Friedrich JL, Brown RA, Estelle AS, Badger HS, Gaidosh GS, Kooijman S, Rensen PCN, Coskun T, Thomas MK, Roell W. Tirzepatide modulates the regulation of adipocyte nutrient metabolism through long-acting activation of the GIP receptor. Cell Metab. 2024 Jun 11:S1550-4131(24)00186-4. doi: 10.1016/j.cmet.2024.05.010. Epub ahead of print. PMID: 38878772.

PROFILE

Ajit Regmi

美國禮來制藥公司

禮來是擁有130年歷史的世界領先制藥公司，是一家全球性的以研發(fā)為基礎的醫(yī)藥公司，總部位于美國印地安那州，致力于為全人類提供以藥物為基礎的創(chuàng)新醫(yī)療保健方案，使人們生活過得更長久、更健康、更有活力。Tirzepatide是由禮來公司研發(fā)并是首個且目前唯一獲得全球批準的GIP/GLP-1 雙受體激動劑。

END

文案 | 蔣蔣

排版 | 蔣蔣

審核 | 蔣蔣

發(fā)布｜姜笑南

世界生命科學大會

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