如今，全球約有 26 億人（約占世界人口的 40%）受到超重或肥胖的影響。除非采取果斷的行動(dòng)來(lái)遏制這一日益嚴(yán)重的流行病，否則預(yù)計(jì)到 2035 年，將有超過(guò) 40 億人，也就說(shuō)世界人口的一半受到超重或肥胖的影響（世界肥胖聯(lián)合會(huì)的研究統(tǒng)計(jì)）。

超重和肥胖的特點(diǎn)是能量攝入超過(guò)能量消耗時(shí)產(chǎn)生過(guò)多的脂肪量積累。控制能量消耗的一種可能的方法是調(diào)節(jié)白色脂肪組織（WAT）和/或棕色脂肪組織（BAT）中的生熱途徑。

脂肪組織分為白色、棕色和米色，在體內(nèi)能量?jī)?chǔ)存、產(chǎn)熱和新陳代謝中具有不同的作用。環(huán)境因素極大地影響能量代謝，其中飲食、運(yùn)動(dòng)和睡眠是主要影響因素。

在能夠影響宿主代謝和能量平衡的不同環(huán)境因素中，腸道微生物群現(xiàn)在被認(rèn)為是關(guān)鍵因素。腸道細(xì)菌參與腸道和脂肪組織之間的雙向通訊，影響能量代謝、營(yíng)養(yǎng)吸收、食欲和脂肪組織功能。

開(kāi)創(chuàng)性研究表明，缺乏腸道微生物（即無(wú)菌小鼠）或腸道微生物群耗盡（即使用抗生素）的小鼠產(chǎn)生的脂肪組織較少，許多研究調(diào)查了腸道細(xì)菌之間存在的復(fù)雜相互作用，其中一些它們的膜成分（即脂多糖）及其代謝物（即短鏈脂肪酸、內(nèi)源性大麻素、膽汁酸、芳基烴受體配體和色氨酸衍生物）以及它們對(duì) WAT 褐變和/或米色脂肪的貢獻(xiàn)以及 BAT 活動(dòng)的變化。

肥胖與多種不良健康后果相關(guān)，包括代謝紊亂，如 2 型糖尿病、心血管疾病和某些類(lèi)型的癌癥。因此，迫切需要新的治療策略來(lái)解決日益流行的肥胖及其相關(guān)的健康問(wèn)題。

一種有前途的方法是調(diào)節(jié)白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）中的生熱途徑，這可以幫助控制能量消耗并有助于減肥（下圖）。此外，腸道微生物群已成為調(diào)節(jié)宿主代謝和能量平衡的關(guān)鍵角色，通過(guò)有針對(duì)性的方法對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)可能有望治療超重和肥胖。

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 

除了儲(chǔ)存脂質(zhì)（白色和米色脂肪組織）和產(chǎn)生熱量（米色和棕色脂肪組織）外，人體脂肪組織還通過(guò)產(chǎn)生脂肪因子參與各種代謝功能。

本文我們一起來(lái)了解關(guān)于白色、棕色、米色脂肪組織的一般生理學(xué)，人類(lèi)和小鼠之間的區(qū)別，同時(shí)也了解一下腸道菌群及其不同代謝物，它們的受體和信號(hào)通路如何調(diào)節(jié)脂肪組織的發(fā)育及其代謝能力，通過(guò)呈現(xiàn)具體的關(guān)鍵示例，深入闡述了腸道微生物群和脂肪組織代謝之間的復(fù)雜機(jī)制，同時(shí)也展示了從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)向臨床的主要挑戰(zhàn)與前景。

01

肥胖和脂肪

肥胖人數(shù)翻倍

自1975 年以來(lái)，全球肥胖人數(shù)幾乎增加了兩倍，目前有超過(guò) 6.5 億人的體重指數(shù) (BMI) ≥30 kg/m2被歸類(lèi)為肥胖。

肥胖相關(guān)合并癥

由于肥胖與其合并癥（包括 2 型糖尿病、心臟病、中風(fēng)以及罹患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加）之間的密切關(guān)聯(lián)，肥胖每年導(dǎo)致全球超過(guò) 470 萬(wàn)人過(guò)早死亡。因此，開(kāi)發(fā)新的療法至關(guān)重要，不僅可以減少體重過(guò)度增加，還可以限制體內(nèi)脂肪過(guò)多的人患病的風(fēng)險(xiǎn)。

肥胖是如何形成的？

肥胖是由于長(zhǎng)時(shí)間的正熱量攝入而產(chǎn)生的，其中能量攝入超過(guò)能量消耗，過(guò)量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以甘油三酯 (TG) 的形式積聚在白色脂肪組織 (WAT) 內(nèi)。

什么是白色脂肪組織？它有什么作用？

白色脂肪組織最初被認(rèn)為是一種不良的結(jié)締組織，但越來(lái)越清楚的是，白色脂肪組織發(fā)揮著廣泛的重要生物功能，而且缺乏 WAT 與脂肪量過(guò)多一樣對(duì)代謝健康有害。

因此，如今脂肪組織被認(rèn)為是一個(gè)中央代謝器官，通過(guò)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換和脂肪源性激素和細(xì)胞因子的分泌（統(tǒng)稱(chēng)為脂肪因子）密切參與能量代謝的系統(tǒng)調(diào)節(jié)。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 

人體脂肪組織大致可分為：

皮下脂肪組織（SAT）

內(nèi)臟脂肪組織（VAT）

棕色脂肪組織（BAT）

BAT 主要在瘦人的頸部、鎖骨上、椎旁和腎周區(qū)域。此外，瘦人還含有乳房（粉紅色）脂肪組織、骨髓脂肪組織和真皮白色脂肪組織（WAT），后者在解剖學(xué)上與 SAT 是分開(kāi)的。

在肥胖個(gè)體中，脂質(zhì)開(kāi)始異位累積在肝臟和肌肉等器官中，并且在更大程度上累積在VAT庫(kù)中，包括網(wǎng)膜、縱隔、腹膜后、網(wǎng)膜和腸系膜庫(kù)。脂肪也開(kāi)始在血管周?chē)e聚為血管周?chē)窘M織 (PVAT) 和心臟周?chē)男陌恢谩?/p>

臨床上可以根據(jù)病史、血液檢查和人體測(cè)量指標(biāo)以及異位脂肪堆積和不良脂肪細(xì)胞特征的成像來(lái)預(yù)測(cè)與肥胖相關(guān)的病理。

BMI，身體質(zhì)量指數(shù)；DXA，雙能X射線(xiàn)吸收測(cè)定法；MDCT，多探測(cè)器計(jì)算機(jī)斷層掃描；MRI、磁共振成像；MRS、磁共振波譜；WHR，腰臀比。

脂肪組織的復(fù)雜性與功能多樣性

脂肪組織遠(yuǎn)非均勻的能量?jī)?chǔ)存室。相反，它體現(xiàn)了一個(gè)由不同細(xì)胞類(lèi)型組成的動(dòng)態(tài)生態(tài)系統(tǒng)，這些細(xì)胞類(lèi)型的相互作用決定了其生理和病理作用。這些細(xì)胞群（包括脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞和祖細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和 B 細(xì)胞）之間的相互作用形成一個(gè)高度整合的網(wǎng)絡(luò)，協(xié)調(diào)脂肪組織功能和體內(nèi)平衡。

每個(gè)脂肪庫(kù)都顯示出其獨(dú)特的功能模式、細(xì)胞組成和疾病傾向，以及脂肪細(xì)胞類(lèi)型的變化。

肥胖白色脂肪組織的特征

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 

例如，人類(lèi)皮下脂肪組織（SAT）主要由白色單房（含有單個(gè)脂肪滴）脂肪細(xì)胞以及基質(zhì)血管細(xì)胞組成，而血管周?chē)緣|通常包括多房（含有多個(gè)較小的脂肪滴）生熱米色/brite脂肪細(xì)胞和乳腺脂肪組織含有粉紅色脂肪細(xì)胞，有利于哺乳。

盡管這些特殊的脂肪細(xì)胞亞型對(duì)其各自的組織功能非常重要，但成人中的大多數(shù)人類(lèi)脂肪細(xì)胞駐留在 WAT 中并發(fā)揮能量?jī)?chǔ)存的作用。

脂肪細(xì)胞功能與代謝疾病

重要的是，這些也是與人類(lèi)肥胖引起的病理學(xué)關(guān)系最密切的脂肪細(xì)胞。由于人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物脂肪庫(kù)之間的解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)特征存在巨大差異，當(dāng)前的本文將主要關(guān)注人體研究的證據(jù)，旨在闡明哪些脂肪細(xì)胞功能已得到充分證實(shí)，以及哪些方面需要更多研究。

全基因組關(guān)聯(lián)研究和轉(zhuǎn)錄分析的結(jié)果相結(jié)合，證實(shí)了脂肪細(xì)胞和 WAT 分布對(duì)于肥胖期間維持代謝健康的關(guān)鍵作用，并強(qiáng)調(diào)脂肪細(xì)胞功能障礙的發(fā)展是導(dǎo)致代謝疾病的第一步。這包括脂肪組織在胰島素抵抗和 2 型糖尿病發(fā)展中的既定作用，這在上面進(jìn)行了簡(jiǎn)要討論，我們建議讀者閱讀一些近期的優(yōu)秀評(píng)論，以進(jìn)行更深入的分析。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 

體重增加和肥胖與罹患各種慢性、身體和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其中描述了其中一些疾病。

肥胖和脂肪細(xì)胞功能障礙對(duì)心血管疾病、癌癥和生殖的影響。

心血管：血管周?chē)炯?xì)胞功能障礙改變脂肪因子和促炎細(xì)胞因子的分泌，從而促進(jìn)血管收縮、平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)皮細(xì)胞滲漏，加劇動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)現(xiàn)的許多病理變化，從而增加發(fā)生癥狀性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)疾病。

癌癥：癌細(xì)胞與癌癥相關(guān)脂肪細(xì)胞合作，促進(jìn)鄰近脂肪細(xì)胞釋放游離脂肪酸 (FFA)，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和遷移。此外，脂肪細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白和激素來(lái)促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)。癌癥相關(guān)脂肪組織也與治療抵抗有關(guān)。脂肪細(xì)胞以及相關(guān)的纖維 ECM 會(huì)阻礙癌癥藥物的輸送。肥胖者的脂肪組織還具有慢性低度炎癥和氧化應(yīng)激增加的特征。

生殖：功能失調(diào)的白色脂肪組織改變脂肪因子分泌可直接損害生殖器官功能，并導(dǎo)致多囊卵巢綜合征（PCOS）和生育能力下降。肥胖還會(huì)增加患妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

IL-6、白介素-6；PAI1，纖溶酶原激活劑抑制劑1；TNF，腫瘤壞死因子。

02

脂肪組織類(lèi)型

長(zhǎng)期以來(lái)，脂肪組織只是以脂肪形式被動(dòng)儲(chǔ)存多余能量的場(chǎng)所。然而，研究表明，它是一個(gè)活躍、動(dòng)態(tài)的內(nèi)分泌器官，能分泌激素，在調(diào)節(jié)體內(nèi)新陳代謝和其他生理過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

人體內(nèi)的脂肪組織可以根據(jù)其位置（皮下和內(nèi)臟）或根據(jù)其形態(tài)（WAT或BAT）來(lái)劃分，每個(gè)脂肪庫(kù)都有其獨(dú)特的生理和代謝特征。

脂肪因子有什么用？

脂肪因子可以局部作用（自分泌、旁分泌）或分泌到血流中，對(duì)遠(yuǎn)處的器官和組織發(fā)揮作用（內(nèi)分泌）。

脂肪因子在調(diào)節(jié)體內(nèi)各種生理過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括能量代謝、胰島素敏感性、食欲調(diào)節(jié)、脂質(zhì)代謝、生殖以及免疫和心血管功能。

在肥胖和代謝紊亂中經(jīng)常觀察到的脂肪因子失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種慢性疾病的發(fā)生，包括胰島素抵抗、炎癥相關(guān)疾病、心血管疾病和癌癥。

脂肪因子在不同的脂肪室中差異表達(dá)

例如，與皮下脂肪組織（SAT）相比，內(nèi)臟脂肪組織（VAT）中的vistatin、網(wǎng)膜素(omentin)、chemerin、BMP2、BMP3和RBP4更高，SAT中的脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、脂素(adipsin)和顆粒蛋白前體(progranulin)更高。

多種細(xì)胞分泌600+ 脂肪因子

脂肪因子可由成熟脂肪細(xì)胞以及基質(zhì)血管細(xì)胞（包括脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）分泌。已鑒定出超過(guò) 600 種潛在的分泌蛋白從脂肪組織中分泌。

脂肪細(xì)胞表達(dá)的脂肪因子的選擇、它們的關(guān)鍵生物學(xué)作用以及表達(dá)水平隨肥胖的變化如表所示。為了更深入地回顧脂肪因子（包括非脂肪細(xì)胞表達(dá)的脂肪因子）及其在健康和病理學(xué)中的作用。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 

皮下脂肪擴(kuò)張限制，可能導(dǎo)致異位脂肪沉積，與肥胖病變相關(guān)

有人提出，當(dāng)皮下脂肪組織（SAT）擴(kuò)張受損時(shí)，特別是當(dāng)增生受到限制時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肝臟和骨骼肌中異位脂肪沉積，從而導(dǎo)致肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制。

持續(xù)的代謝改變可能會(huì)導(dǎo)致脂肪組織從健康變?yōu)?strong>功能失調(diào)，從而產(chǎn)生系統(tǒng)性后果。

人體皮下脂肪的增加，對(duì)新陳代謝具有中性或有益的影響

人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到皮下脂肪可能對(duì)新陳代謝具有保護(hù)作用。與此相一致的是，人體試驗(yàn)表明，皮下 WAT 的大容量吸脂術(shù)提供的代謝優(yōu)勢(shì)極小甚至沒(méi)有。

來(lái)自小鼠模型的證據(jù)進(jìn)一步表明，將皮下 WAT 移植到受體小鼠的內(nèi)臟腔中會(huì)導(dǎo)致體重、總脂肪量、葡萄糖和胰島素水平下降，并提高胰島素敏感性，而移植的內(nèi)臟脂肪則沒(méi)有效果。這些數(shù)據(jù)表明皮下脂肪本質(zhì)上不同于內(nèi)臟脂肪。

不同類(lèi)型的脂肪組織和脂肪細(xì)胞

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 

白色脂肪組織包含單房白色脂肪細(xì)胞，其特征在于單個(gè)大脂滴和少量線(xiàn)粒體。

棕色脂肪組織由具有小多房脂滴和高線(xiàn)粒體密度的棕色脂肪細(xì)胞組成。

白色脂肪細(xì)胞在特定刺激下（例如寒冷暴露）可以呈現(xiàn)棕色樣特征，這一過(guò)程稱(chēng)為白色脂肪組織米色化。

白色脂肪

皮下脂肪組織是體內(nèi)最豐富的脂肪組織類(lèi)型，是身體里存放多余能量的地方，以甘油三酯的形式。

白色脂肪組織WAT 由脂肪細(xì)胞組成，脂肪細(xì)胞是一種特殊細(xì)胞，可以根據(jù)身體的能量需求儲(chǔ)存和釋放脂質(zhì)。除脂肪細(xì)胞外，WAT 還含有基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分。

這種白色脂肪組織主要位于兩個(gè)地方

一個(gè)是皮下，就是在皮膚下面的脂肪層

一個(gè)是內(nèi)臟脂肪，包圍著我們的內(nèi)臟器官

皮下的脂肪組織比較活躍，而包圍內(nèi)臟的脂肪組織跟身體的一些代謝問(wèn)題，比如胰島素抵抗有更直接的聯(lián)系。

人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物不同類(lèi)型的脂肪組織

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 

與人類(lèi)一樣，小鼠的脂肪組織由多個(gè)儲(chǔ)存庫(kù)組成。皮下白色脂肪組織 (WAT) 遍布全身皮膚下，而內(nèi)臟 WAT 則包裹著腹部的器官。

然而，人類(lèi)有兩個(gè)主要的皮下脂肪庫(kù)位于腹部和臀股區(qū)域，而小鼠的兩個(gè)主要皮下脂肪墊位于前面和后面。在成年人中，大多數(shù)產(chǎn)熱米色脂肪組織 (BAT) 庫(kù)位于頸部的鎖骨上區(qū)域。相比之下，肩胛間庫(kù)是小鼠中最主要的 BAT。

值得注意的是，與成年人相比，BAT 在成年小鼠中更為明顯和可見(jiàn)。性腺 WAT 庫(kù)位于卵巢和睪丸附近，在研究中經(jīng)常用作內(nèi)臟 WAT 的代表。

在這些脂肪組織類(lèi)別（VAT 和皮下 WAT）中，有多種儲(chǔ)存亞型。內(nèi)臟脂肪組織VAT包括位于胃腸道的心外膜脂肪組織、腎周脂肪組織、腹膜后脂肪組織和腸系膜脂肪組織。

這些庫(kù)具有不同的解剖位置、細(xì)胞特征、代謝功能和健康影響

例如，腎臟周?chē)闹窘M織主要充當(dāng)緩沖墊和隔熱體。它還通過(guò)分泌脂肪因子和促炎細(xì)胞因子影響腎功能和血壓調(diào)節(jié)。

另一方面，腸系膜脂肪組織在腸道免疫、屏障功能和營(yíng)養(yǎng)吸收方面發(fā)揮作用。它還通過(guò)與腸道神經(jīng)系統(tǒng)和腸道微生物群相互作用來(lái)調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)、分泌和激素釋放。

人體中的 WAT 庫(kù)及其與代謝病理學(xué)的關(guān)系

皮下脂肪組織(SAT)是儲(chǔ)存多余脂肪的首選部位，這一過(guò)程有助于保護(hù)個(gè)體免受代謝疾病的影響，在肥胖癥中也是如此。

SAT擴(kuò)張保護(hù)代謝，超量則引發(fā)異位脂質(zhì)沉積與疾病

代謝健康的一個(gè)主要決定因素是 SAT 安全擴(kuò)展以響應(yīng)能量需求和儲(chǔ)存多余脂肪的能力。SAT 減少，如發(fā)生在脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征（全身或部分缺乏脂肪組織）中，由于緩沖過(guò)量脂質(zhì)的能力下降，導(dǎo)致心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)增加。

相反，當(dāng)肥胖期間超過(guò) SAT 儲(chǔ)存容量時(shí)，游離脂肪酸 (FFA) 就會(huì)在 VAT 和異位位點(diǎn)積聚。

異位脂質(zhì)沉積——代謝疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

異位部位包括組織駐留脂肪細(xì)胞（例如，心外膜和胰腺脂肪組織）、循環(huán)和非脂肪細(xì)胞（例如，骨骼肌和肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累）。這些部位的脂質(zhì)積累會(huì)引發(fā)脂毒性，導(dǎo)致葡萄糖代謝異常、全身胰島素抵抗和炎癥。因此，異位脂質(zhì)沉積（VAT 擴(kuò)張是其標(biāo)志）是肥胖相關(guān)心血管和代謝疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

WAT 庫(kù)在儲(chǔ)存和釋放脂肪酸以及產(chǎn)生脂肪因子的能力方面彼此不同。此外，它們的細(xì)胞特征也因區(qū)域分布而異，包括細(xì)胞組成、神經(jīng)支配、代謝、血管化、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）組成和分泌因子的庫(kù)差異。

身體脂肪的位置和數(shù)量，在確定疾病風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮著重要作用

上半身的脂肪堆積（即 VAT，但在某種程度上，腹部 SAT）會(huì)增加患糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，而外周或下半身脂肪（臀部皮下和股骨）可能會(huì)代謝保護(hù)。

這些差異是如何產(chǎn)生的？

儲(chǔ)存庫(kù)之間的差異可能是由于微環(huán)境造成的，例如獨(dú)特的神經(jīng)支配和血管方面（例如，內(nèi)臟脂肪的靜脈引流排空到門(mén)靜脈循環(huán)中，并使肝臟沐浴在脂肪代謝和脂肪因子的副產(chǎn)物中），和/或由于細(xì)胞內(nèi)在差異。

儲(chǔ)存差異也可能是由于前脂肪細(xì)胞表型的不同造成的，因?yàn)閃AT可以通過(guò)前脂肪細(xì)胞分化成新的脂肪細(xì)胞（增生）或通過(guò)預(yù)先存在的脂肪細(xì)胞增大（肥大）來(lái)擴(kuò)張。與此相一致的是，前脂肪細(xì)胞的基因特征和分化潛力已被證明在不同的脂肪庫(kù)之間存在差異，即使在相同條件下分離和長(zhǎng)期培養(yǎng)后，這種情況仍然保持不變，表明脂肪細(xì)胞特征的強(qiáng)表觀遺傳調(diào)節(jié)。

不同倉(cāng)庫(kù)之間 WAT 的相對(duì)分布由多種因素決定，包括性別、遺傳、年齡、疾病狀態(tài)、食物攝入量以及對(duì)藥物和激素的反應(yīng)。

性別：女性更容易肥胖？

女性的肥胖率通常高于男性，并且在外圍（雌性脂肪分布）儲(chǔ)存脂肪的效率比在中央（機(jī)器人脂肪分布）儲(chǔ)存脂肪的效率更高。男性往往有更多的肝內(nèi)脂肪積累，這與男性比女性更高的胰島素抵抗有關(guān)。

然而，這種情況在女性絕經(jīng)后發(fā)生了變化，脂肪儲(chǔ)存變得更加集中，代謝風(fēng)險(xiǎn)變得與男性相似。性激素對(duì)脂肪生成的影響不同，睪酮會(huì)損害脂肪生成，雌激素會(huì)刺激前脂肪細(xì)胞，孕激素會(huì)刺激分化，這也許與許多女性孕育生產(chǎn)后更容易肥胖有關(guān)系。

遺傳和環(huán)境因素也會(huì)影響脂肪分布

不同種族之間的內(nèi)臟脂肪分布存在差異，南亞人比歐洲人后裔有更多的中心性肥胖，白人比非裔美國(guó)人和西班牙人有更多的內(nèi)臟脂肪，我國(guó)北方人群比南方有更多的皮下脂肪。

年齡與腹部脂肪的優(yōu)先增加以及下半身 SAT 的減少有關(guān)

隨著年齡的增長(zhǎng)，心臟、肝臟和骨骼肌等異位部位的脂肪沉積會(huì)增加，從而增加胰島素抵抗和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

總而言之，盡管仍然很難控制儲(chǔ)存間脂肪的相對(duì)分布，但很明顯，VAT 中甘油三脂儲(chǔ)存量的增加是異位脂質(zhì)沉積的替代標(biāo)志，因此與代謝疾病密切相關(guān)，而 SAT 積累是中性的或者甚至可以對(duì)全身健康和新陳代謝產(chǎn)生一些有益的影響。

功能失調(diào)的 WAT 的特征

WAT 是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的組織。在肥胖期間，WAT 的幾個(gè)形態(tài)特征發(fā)生顯著改變，包括脂肪細(xì)胞大小、組織炎癥、血管化和細(xì)胞外基質(zhì)組成。這些形態(tài)學(xué)變化與病理學(xué)密切相關(guān)，是 WAT 功能障礙的重要組織水平標(biāo)志物。

★ 脂肪細(xì)胞大小和數(shù)量

在體重增加期間，脂肪組織需要儲(chǔ)存更多的能量，這通常表現(xiàn)為甘油三酯的形式。脂肪細(xì)胞可以通過(guò)兩種方式來(lái)適應(yīng)這種增加的能量?jī)?chǔ)存需求：

肥大（Hypertrophy）：現(xiàn)有的脂肪細(xì)胞體積增大，因?yàn)樗鼈儍?chǔ)存了更多脂肪（甘油三酯）

增生（Hyperplasia）：脂肪組織中新的脂肪細(xì)胞的數(shù)量增加。

這兩種機(jī)制都是人體調(diào)節(jié)能量?jī)?chǔ)備和脂肪組織大小的方式。

脂肪細(xì)胞——先肥大，后增生？

在某些情況下，脂肪細(xì)胞可能首先通過(guò)肥大來(lái)適應(yīng)增加的脂肪存儲(chǔ)需求，但當(dāng)它們達(dá)到一定的容量限制時(shí)，脂肪組織會(huì)通過(guò)增生來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)張。這個(gè)過(guò)程是復(fù)雜的，并且受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括遺傳、飲食、生活方式和激素等。

早期長(zhǎng)胖時(shí)，脂肪細(xì)胞大小隨 BMI 線(xiàn)性增加

研究表明，人類(lèi)早期體重增加主要是通過(guò)脂肪細(xì)胞大小的增長(zhǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而病態(tài)（極度）肥胖則進(jìn)一步與增生性組織擴(kuò)張相關(guān)。

一項(xiàng)對(duì)超過(guò) 89 項(xiàng)比較人類(lèi)脂肪細(xì)胞大小的研究進(jìn)行的薈萃分析表明，脂肪細(xì)胞大小隨 BMI 線(xiàn)性增加。

脂肪細(xì)胞大小的增加——代謝功能障礙最一致的標(biāo)志之一

脂肪細(xì)胞肥大與代謝和心血管疾病密切相關(guān)，肥大而不是肥胖本身是 2 型糖尿病的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子。這種對(duì)病理學(xué)的貢獻(xiàn)在內(nèi)臟脂肪中尤其明顯。

在嚴(yán)重肥胖的女性中，內(nèi)臟脂肪組織(VAT)肥大與胰島素抵抗和高血壓相關(guān)，而皮下脂肪組織 (SAT)細(xì)胞大小僅與高血壓相關(guān)。

脂肪細(xì)胞大小與代謝疾病之間的關(guān)系

其他研究證實(shí)了內(nèi)臟脂肪細(xì)胞大小與代謝功能障礙之間的關(guān)系，包括胰島素抵抗、糖化血紅蛋白和血脂異常。

增加小脂肪細(xì)胞數(shù)量（通過(guò)促進(jìn)脂肪生成和增生）的治療可顯著改善 2 型糖尿病患者的代謝功能。

大脂肪細(xì)胞會(huì)分泌更多炎癥因子，包括IL-6、IL-8、MCP1、瘦素，這與多種炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)，比如糖尿病和心血管疾病。

此外，大脂肪細(xì)胞在胰島素刺激下的葡萄糖攝取能力也受到損害。這種損害包括GLUT4到細(xì)胞膜的運(yùn)輸缺陷。

注：GLUT4是胰島素依賴(lài)型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)胞，供細(xì)胞使用。在大脂肪細(xì)胞中，GLUT4功能受損會(huì)導(dǎo)致葡萄糖攝取減少，這是糖尿病發(fā)病機(jī)制的一部分。

★ 慢性低度炎癥

肥胖的特點(diǎn)是脂肪組織中存在慢性低度炎癥。脂肪細(xì)胞本身可以分泌促炎分子，這種分子在患有肥大性 WAT 的肥胖個(gè)體中會(huì)增加，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的募集和激活，從而進(jìn)一步放大炎癥。這種慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗、心血管疾病和其他合并癥。

例如，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，腫瘤壞死因子 (TNF) 的分泌可以直接降低脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性。

為什么在肥胖小鼠中“王冠狀結(jié)構(gòu)”較為常見(jiàn)，而在人類(lèi)中不太常見(jiàn)？

“王冠狀結(jié)構(gòu)”（crown-like structures），是由巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞形成的環(huán)狀聚集體，它們環(huán)繞在瀕臨死亡的脂肪細(xì)胞周?chē)?strong>試圖吞噬這些細(xì)胞的脂質(zhì)，以防止這些脂質(zhì)滲漏到血液循環(huán)中去。

在肥胖狀態(tài)下，小鼠性腺周?chē)窘M織內(nèi)的巨噬細(xì)胞數(shù)量可占到所有細(xì)胞50%以上。

在人體的白色脂肪組織中，巨噬細(xì)胞的比例通常較低，大約在10-20%之間。

肥胖相關(guān)胰島素抵抗與脂肪組織炎癥無(wú)關(guān)？有關(guān)？

新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)還表明，肥胖患者的胰島素抵抗與脂肪組織炎癥無(wú)關(guān)。這可能強(qiáng)調(diào)了通過(guò)針對(duì) WAT 炎癥來(lái)治療代謝疾病的臨床策略的失敗，這在一定程度上削弱了脂肪組織炎癥作為引發(fā)人類(lèi)肥胖誘發(fā)代謝疾病的致病因素的觀點(diǎn)。

然而，最近的研究表明，針對(duì)某些炎癥介質(zhì)如MCP1的信號(hào)傳導(dǎo)途徑在治療糖尿病患者中顯示出了一些積極的效果。這說(shuō)明完全排除炎癥作為改善白色脂肪組織功能障礙的治療目標(biāo)可能還為時(shí)過(guò)早。

同時(shí)也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，WAT炎癥在一定程度上具有生理上的組織調(diào)節(jié)作用。雖然這一點(diǎn)在小鼠身上的證據(jù)更為充分，但在人類(lèi)中也有例證，比如健康的網(wǎng)膜和腸系膜脂肪組織內(nèi)的駐留巨噬細(xì)胞，很可能有助于腸道的免疫防御。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，盡管在肥胖和代謝疾病中脂肪組織炎癥的角色可能沒(méi)有之前想象的那么直接或者重要，但炎癥和免疫反應(yīng)在這一過(guò)程中仍然扮演著一定的角色，并且可能是未來(lái)治療策略的一個(gè)潛在目標(biāo)。同時(shí)，脂肪組織中的炎癥反應(yīng)也具有生理上的正面作用，這一點(diǎn)在治療策略的設(shè)計(jì)中需要考慮。

★ 血管生成和血管化

在瘦狀態(tài)下，人體脂肪組織血管化良好，每個(gè)脂肪細(xì)胞都與至少一個(gè)毛細(xì)血管微血管相鄰。脂肪組織的擴(kuò)張需要同時(shí)從現(xiàn)有血管形成新血管（血管生成），以便為擴(kuò)張的組織提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣。

早期體重增加是通過(guò)增加血管生成生長(zhǎng)因子的分泌和血管萌芽來(lái)進(jìn)行的。然而，隨著固有脂肪細(xì)胞增大，微血管之間的距離增大，組織的血管密度逐漸減小。

此外，增大的脂肪細(xì)胞會(huì)減少促血管生成因子，例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGFA)的分泌，進(jìn)一步減少氧擴(kuò)散并導(dǎo)致肥胖期間組織的相對(duì)氧壓降低。這導(dǎo)致肥胖 WAT (白色脂肪組織）血管生成潛力降低、毛細(xì)血管密度降低（毛細(xì)血管稀疏）甚至血管退化。

此外，WAT 氧合減少會(huì)激活缺氧誘導(dǎo)因子 1A (HIF1A) 和下游缺氧反應(yīng)通路（例如 NF-κB 通路），并促進(jìn)促炎因子和纖維化膠原蛋白的分泌。因此，脂肪組織炎癥可以被視為組織低氧環(huán)境的癥狀表現(xiàn)，這可能解釋了為什么僅針對(duì)促炎細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)不足以改善整個(gè)組織功能和代謝健康。除了增加炎癥外，組織缺氧的增加還會(huì)激活肥胖者脂肪組織的促纖維化硬化。

★ 脂肪細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）改變

所有脂肪細(xì)胞都被一個(gè)豐富的三維細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）網(wǎng)絡(luò)所包圍，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)為脂肪細(xì)胞提供了機(jī)械支持，幫助保持脂肪組織的結(jié)構(gòu)，并且在細(xì)胞信號(hào)傳遞中起著重要作用。

細(xì)胞外基質(zhì)的作用與結(jié)構(gòu)

在人類(lèi)的脂肪組織中，細(xì)胞外基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)主要由多種類(lèi)型的膠原蛋白構(gòu)成，尤其是COLI-VII，此外還有層粘連蛋白、纖連蛋白、透明質(zhì)酸、彈性蛋白和糖胺聚糖等成分，這些都是由脂肪細(xì)胞和組織基質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生的。

在健康的脂肪組織中，細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)經(jīng)歷一個(gè)連續(xù)的重塑過(guò)程，這個(gè)過(guò)程中合成和降解細(xì)胞外基質(zhì)的成分，以便適應(yīng)脂肪量的變化、細(xì)胞信號(hào)的傳遞以及組織血管化的需要。

肥胖對(duì)脂肪組織重塑的影響

然而，在肥胖癥狀態(tài)下，細(xì)胞外基質(zhì)的這種重塑能力受到損害，導(dǎo)致某些細(xì)胞周?chē)募?xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白過(guò)度積累，最終可能導(dǎo)致脂肪組織的纖維化。其中包括膠原蛋白6（COL6），在小鼠研究中可以限制脂肪細(xì)胞擴(kuò)張，這種限制作用可能直接導(dǎo)致在體重增加期間脂肪組織的功能障礙。

具有高水平脂肪 ECM 的肥胖受試者同樣被證明在減肥手術(shù)后體重減輕減少。除了 ECM 重塑減少之外，肥胖還與 WAT 中 ECM 成分之間較高水平的交聯(lián)有關(guān)，這會(huì)增加組織硬度。較高的 WAT 硬度與胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損和炎癥增加有關(guān)，可能是因?yàn)樗?strong>阻止了必要的組織重塑。

肥胖相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)異常及其后果

值得注意的是，ECM 交聯(lián)程度和組織硬度可能比 ECM 積累水平更能決定 WAT 功能障礙。好幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)代謝不健康的肥胖受試者與瘦受試者相比，脂肪組織 ECM 沉積的總體水平降低，并且某些 ECM 成分（如 COL1 和纖連蛋白）的表達(dá)降低，而組織僵硬和相關(guān)轉(zhuǎn)錄本肥胖人群中增加。

這在一定程度上可以通過(guò)分泌基質(zhì)金屬肽酶 (MMP) 和其他促進(jìn)肥胖癥 ECM 降解的酶的免疫細(xì)胞來(lái)解釋?zhuān)龠M(jìn)免疫細(xì)胞侵入 WAT，同時(shí)通過(guò)降解限制性 ECM 促進(jìn)脂肪細(xì)胞擴(kuò)張。這一假設(shè)仍有待徹底檢驗(yàn)，但可以解釋為什么 WAT 形態(tài)學(xué)的許多病理變化（肥大、炎癥、ECM 重塑）經(jīng)常同時(shí)發(fā)生。這些病理性 ECM 變化的主要上游引發(fā)因素和驅(qū)動(dòng)因素被認(rèn)為是脂肪組織氧合作用的減少。缺氧還直接加劇炎癥，進(jìn)一步加速 ECM 變化和 WAT 纖維化的發(fā)展。

總之，脂肪組織中細(xì)胞外基質(zhì)變化會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞功能失調(diào)、胰島素敏感性受損、慢性炎癥和其他與肥胖相關(guān)合并癥相關(guān)的代謝異常。

棕色脂肪（BAT）

棕色脂肪組織（Brown Adipose Tissue, BAT）含量低于白色脂肪組織，主要位于身體的鎖骨上和肩胛間區(qū)域，并且其分布在個(gè)體之間差異很大。它由多房脂肪細(xì)胞組成，其中含有大量具有中央核和線(xiàn)粒體的細(xì)胞質(zhì)脂滴，賦予它們特有的棕色。

注：多房脂肪細(xì)胞（multilocular adipocytes）是指那些含有多個(gè)脂質(zhì)滴的脂肪細(xì)胞，通常與棕色脂肪組織中的細(xì)胞相關(guān)。這些細(xì)胞與單房脂肪細(xì)胞（unilocular adipocytes）不同，后者是指含有單一大脂質(zhì)滴的白色脂肪組織（WAT）中的細(xì)胞。

這種特殊類(lèi)型的脂肪組織負(fù)責(zé)通過(guò)稱(chēng)為非顫抖產(chǎn)熱的過(guò)程燃燒儲(chǔ)存的脂質(zhì)來(lái)產(chǎn)生熱量。這一過(guò)程是通過(guò)解偶聯(lián)蛋白 1 (UCP1) 的高表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，UCP1是一種線(xiàn)粒體內(nèi)膜蛋白，負(fù)責(zé)呼吸和產(chǎn)熱活動(dòng)的解偶聯(lián)。BAT 的代謝活性比 WAT 更高，并且已被證明在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和葡萄糖代謝方面具有作用。

此外，還在小鼠的 WAT 庫(kù)和肌束之間發(fā)現(xiàn)了可誘導(dǎo)的非表達(dá) MYF5 的棕色脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞。

2023 年，兩篇補(bǔ)充論文證明，來(lái)自不同人類(lèi)脂肪庫(kù)（包括 BAT 和 WAT）的脂肪祖細(xì)胞具有相似的轉(zhuǎn)錄組，表明有一個(gè)共同的祖細(xì)胞。這些祖細(xì)胞分化為兩種主要細(xì)胞命運(yùn)之一：脂肪形成細(xì)胞或多能細(xì)胞，稱(chēng)為結(jié)構(gòu)性WNT調(diào)節(jié)脂肪組織駐留（SWAT）細(xì)胞，提供了終生維持的祖細(xì)胞池。研究人員認(rèn)為，這兩種細(xì)胞命運(yùn)（分化的脂肪細(xì)胞和未分化的多能祖細(xì)胞）之間的微妙平衡可能是脂肪組織組成和功能的決定因素。

米色脂肪

米色脂肪組織（有時(shí)稱(chēng)為淺色脂肪組織）是一種介于 WAT 和 BAT 之間的脂肪組織。米色脂肪組織存在于一些 WAT 庫(kù)中，具有 BAT 的形態(tài)和功能特征，例如燃燒儲(chǔ)存的脂質(zhì)和產(chǎn)生熱量的能力。

脂肪組織內(nèi)可以誘導(dǎo)生熱作用來(lái)調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)并對(duì)抗肥胖的發(fā)展，這引起了人們對(duì)鑒定所謂的褐變劑（即可以增加 UCP1 數(shù)量或活性的條件或試劑）的高度興趣。

盡管動(dòng)物（小鼠和大鼠）研究取得了有希望的結(jié)果，表明米色脂肪細(xì)胞可以響應(yīng)各種刺激（包括寒冷暴露、運(yùn)動(dòng)和某些藥物制劑）而被誘導(dǎo)，但其病理生理學(xué)相關(guān)性仍不清楚，因?yàn)榕c米色褐變相關(guān)的生熱能力與經(jīng)典 BAT 相比，它可能僅具有次要的生理重要性。

03

肥胖脂肪細(xì)胞的功能缺陷

雖然上面列出的 WAT 功能障礙的標(biāo)志已得到充分證實(shí)，并且易于在人類(lèi) WAT 活檢中測(cè)量，但與肥胖相關(guān)的功能變化仍然不太清楚。

信號(hào)敏感性降低

從功能上講，肥大脂肪細(xì)胞的早期變化之一是對(duì)生理胰島素信號(hào)產(chǎn)生抵抗，同時(shí)對(duì)許多其他外源信號(hào)的反應(yīng)性降低，如腎上腺素能刺激和有益代謝調(diào)節(jié)因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的信號(hào)傳導(dǎo)。這對(duì)脂肪細(xì)胞功能具有廣泛的影響，最值得注意的是脂肪細(xì)胞通過(guò)脂解釋放脂肪酸的失調(diào)。

肥胖→胰島素不能正常限制脂肪分解→脂質(zhì)滲漏

在健康的餐后狀態(tài)下，胰島素有效地限制基礎(chǔ)脂肪分解和激素誘導(dǎo)的脂肪分解。兩餐之間，兒茶酚胺會(huì)誘導(dǎo)脂肪分解，以便為肌肉和其他器官提供營(yíng)養(yǎng)。

肥胖期間脂肪細(xì)胞胰島素抵抗的發(fā)生降低了胰島素限制食物攝入后脂肪細(xì)胞脂解的能力。這種脂肪分解失調(diào)導(dǎo)致脂肪酸從肥胖脂肪組織持續(xù)低級(jí)滲漏到循環(huán)系統(tǒng)中，并在肝臟中早期積累。

隨著脂質(zhì)滲漏的繼續(xù)，從脂肪組織釋放的脂肪酸也開(kāi)始在其他器官中積累，例如骨骼肌、胰腺β細(xì)胞和腎足細(xì)胞，以及作為氧化脂蛋白的一部分在較大血管的壁中積累。

肥胖矛盾：脂肪釋放減少與體重增加

矛盾的是，肥胖癥中脂肪細(xì)胞的信號(hào)敏感性降低也使它們對(duì)相反的信號(hào)不敏感，即禁食期間通過(guò)腎上腺素刺激誘導(dǎo)脂肪分解。這種信號(hào)敏感性的降低至少部分是由于肥胖相關(guān)的脂肪細(xì)胞表面腎上腺素能受體的下調(diào)所致，導(dǎo)致激素誘導(dǎo)的脂肪分解水平降低，盡管基礎(chǔ)脂肪分解增加。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 

這兩種相反的變化的相對(duì)重要性，一種是由于胰島素信號(hào)傳導(dǎo)減少，另一種是由于腎上腺素信號(hào)傳導(dǎo)減少，在人類(lèi)中很難確定，但最近的研究提供了一些見(jiàn)解：縱向研究顯示，腎上腺素刺激的脂肪分解水平降低，與儲(chǔ)存脂質(zhì)更長(zhǎng)時(shí)間的傾向增加有關(guān)，可能導(dǎo)致體重增加和糖耐量受損的發(fā)展。

重要的是，在體重增加的女性中，激素驅(qū)動(dòng)的脂肪分解水平的降低與基礎(chǔ)代謝健康狀況不佳的關(guān)系比基礎(chǔ)（胰島素控制的）脂肪分解水平的增加更為密切。幾項(xiàng)測(cè)量脂肪酸通量的研究還指出，每公斤脂肪釋放的脂肪酸速率隨著體重的增加而下降，再次表明肥胖癥中脂肪細(xì)胞的總脂肪分解能力受到損害。

這可以解釋為什么盡管脂肪量大幅增加，但肥胖受試者的血漿 FFA 水平與瘦人相比僅略有增加。此外，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)脂肪酸水平與胰島素抵抗測(cè)量之間沒(méi)有相關(guān)性，這對(duì)胰島素抵抗導(dǎo)致肥胖癥中脂肪組織脂解的教條提出了質(zhì)疑。這些研究表明，腎上腺素刺激的脂肪分解減少是肥胖人類(lèi)脂肪組織的一個(gè)主要表型特征，這可能解釋了肥胖期間脂肪組織持續(xù)擴(kuò)張的矛盾（表明脂肪酸釋放減少），盡管基礎(chǔ)脂肪酸釋放水平較高。

脂質(zhì)儲(chǔ)存有缺陷

肥胖者的脂肪組織在儲(chǔ)存脂肪方面存在問(wèn)題

除了肥胖者脂肪組織中脂肪酸釋放的變化之外，WAT 的儲(chǔ)存能力也受到循環(huán)中脂質(zhì)攝取率降低的負(fù)面影響。使用穩(wěn)定同位素或測(cè)量?jī)?nèi)臟（腹部）脂肪組織清除率的研究表明，肥胖者 SAT 攝取的脂肪酸較低。

脂蛋白脂肪酶的水平下降，可能導(dǎo)致肥胖和代謝綜合征

需要更全面地了解肥胖癥中介導(dǎo)脂質(zhì)儲(chǔ)存缺陷的機(jī)制，但一種已確定的分子機(jī)制涉及脂解酶脂蛋白脂肪酶（LPL）。LPL 是主要的脂肪分解酶，參與從循環(huán)中富含 TG 的脂蛋白（例如乳糜微粒和極低密度脂蛋白VLDL）中利用脂肪酸。

患有肥胖和代謝綜合征的女性，她們體內(nèi)的脂蛋白脂肪酶（LPL）水平通常會(huì)降低。LPL是一種重要的酶，它在脂質(zhì)代謝中起著關(guān)鍵作用，可以幫助分解血液中的三酸甘油脂，從而使脂肪酸能夠被肌肉和脂肪組織吸收并用作能量。較高的LPL水平通常被認(rèn)為具有保護(hù)作用，因?yàn)樗兄诰S持脂質(zhì)代謝的正常運(yùn)作，減少脂肪積累，從而降低患上代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

不同人群和個(gè)體在脂肪組織的脂質(zhì)代謝速度上存在顯著差異

通過(guò)測(cè)量穩(wěn)定同位素氘（一種氫的重同位素）的摻入情況來(lái)研究脂肪組織中的脂質(zhì)周轉(zhuǎn)，在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)代謝的種族差異和儲(chǔ)存模式。具體來(lái)說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)與胰島素敏感的人相比，胰島素抵抗者體內(nèi)的甘油三酯（TG）合成速度明顯降低。

研究發(fā)現(xiàn)，相比瘦人，肥胖者的皮下脂肪組織（SAT）中的TG去除率降低，這反映了脂肪分解和隨后的脂肪酸氧化過(guò)程的減緩；同時(shí)，他們的脂質(zhì)儲(chǔ)存率增加，即脂肪組織每年吸收的脂質(zhì)量更多。

脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)周轉(zhuǎn)的速率與代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)

在體外實(shí)驗(yàn)中，分離出的脂肪細(xì)胞在受到刺激時(shí)脂肪分解的情況與體內(nèi)通過(guò)放射性碳測(cè)年技術(shù)測(cè)量的TG去除率呈現(xiàn)正相關(guān)。這進(jìn)一步證實(shí)了脂肪分解通過(guò)調(diào)節(jié)TG去除率來(lái)決定脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)周轉(zhuǎn)的速度。因此，高脂質(zhì)儲(chǔ)存和低TG去除率會(huì)促進(jìn)脂肪組織的積累，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖。相反，如果一個(gè)人的TG去除和儲(chǔ)存率都低（如在家族性混合型高脂血癥患者中觀察到的情況），這會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存和釋放脂肪酸的能力降低。

降低的TG周轉(zhuǎn)率可能導(dǎo)致肝臟中脂肪酸異常積累，引起血脂癥

脂肪組織中 TG 周轉(zhuǎn)率的降低可能會(huì)促進(jìn)脂肪酸在肝臟中的異位沉積，從而導(dǎo)致血脂異常。因此，脂肪細(xì)胞脂質(zhì)周轉(zhuǎn)已成為預(yù)防和治療代謝疾病的新目標(biāo)。

這些結(jié)果共同描繪了肥胖脂肪細(xì)胞失去有效攝取飲食來(lái)源脂肪酸的能力，以及在兩餐之間從脂肪組織中保留和釋放脂肪酸的能力，導(dǎo)致在進(jìn)食期間將脂肪酸作為甘油三酯儲(chǔ)存的能力總體上存在嚴(yán)重缺陷。

應(yīng)該指出的是，除了脂質(zhì)儲(chǔ)存缺陷之外，肥胖脂肪細(xì)胞還表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)能量代謝和底物利用的普遍功能障礙。例如，研究表明，代謝不健康個(gè)體的脂肪細(xì)胞表現(xiàn)出檸檬酸循環(huán)代謝物的消耗，以及組織氨基酸水平和氨基酸分解代謝酶表達(dá)的顯著改變。

脂質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)缺陷

脂質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)是指一個(gè)復(fù)雜的生化過(guò)程，其中脂質(zhì)（例如脂肪酸）在細(xì)胞通訊和各種生理和病理過(guò)程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。特別重要的是肥胖對(duì)脂質(zhì)信號(hào)通路的影響，這可能為脂肪肝和高脂血癥等有害疾病的出現(xiàn)鋪平道路。

胰島素抵抗引發(fā)的脂肪分解失調(diào)及對(duì)健康的影響

如上所述，脂質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵參與者之一是胰島素。胰島素抵抗會(huì)損害脂肪細(xì)胞響應(yīng)胰島素而有效調(diào)節(jié)脂肪分解的能力。因此，脂肪細(xì)胞釋放的 FFA 水平升高，涌入血流，導(dǎo)致脂毒性現(xiàn)象。

過(guò)剩脂肪如何導(dǎo)致肝臟疾病和血脂異常

過(guò)量的脂肪酸會(huì)進(jìn)入肝臟，在那里重新組裝成甘油三酯。這種流入壓倒了肝臟處理脂肪的能力，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)積聚，稱(chēng)為脂肪肝或肝脂肪變性。此外，肥胖?jǐn)_亂了不同脂肪因子（例如脂聯(lián)素和瘦素）之間的平衡。

肥胖導(dǎo)致的脂聯(lián)素和瘦素水平變化

脂聯(lián)素通常具有抗炎和胰島素增敏作用，但在肥胖時(shí)會(huì)減少。相反，調(diào)節(jié)食欲和能量消耗的瘦素也可能失調(diào)，導(dǎo)致脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)被破壞。脂質(zhì)信號(hào)通路錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)還涉及轉(zhuǎn)錄因子，例如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) 和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 (SREBP) 。

代謝指揮官出錯(cuò)：肥胖影響關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

在肥胖癥中，這些轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)錯(cuò)誤，導(dǎo)致參與脂肪酸合成和儲(chǔ)存的基因上調(diào)，同時(shí)抑制負(fù)責(zé)脂肪酸氧化的基因。這些破壞的最終結(jié)果導(dǎo)致高脂血癥——一種以血液中脂質(zhì)水平升高為特征的疾病。

脂肪過(guò)多，健康受損：高脂血癥與肥胖代謝問(wèn)題

由脂蛋白運(yùn)輸?shù)?strong>甘油三酯和膽固醇變得豐富，增加了動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，肥胖和相關(guān)的脂肪細(xì)胞肥大也會(huì)引發(fā)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，為慢性低度炎癥狀態(tài)奠定基礎(chǔ)，進(jìn)一步加劇脂質(zhì)失調(diào)。

因此，肥胖對(duì)脂質(zhì)信號(hào)通路的多因素影響對(duì)代謝穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，由此產(chǎn)生的脂質(zhì)失調(diào)為脂肪肝和高脂血癥的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

改變脂肪因子分泌和衰老

眾所周知，體重增加顯著減少有益脂肪因子脂聯(lián)素的分泌，同時(shí)增加瘦素的分泌。此外，SAT 脂肪細(xì)胞的大小與大量其他促炎細(xì)胞因子的分泌增加呈線(xiàn)性相關(guān)，包括 IL-6、IL-8、MCP1 和 TNF5 。這些細(xì)胞因子不僅可以促進(jìn)脂肪組織內(nèi)免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）的浸潤(rùn)和激活，而且還可以損害成脂分化，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞胰島素抵抗和細(xì)胞因子滲漏到循環(huán)中，促進(jìn)全身代謝。

誘發(fā)炎癥和發(fā)生合并癥的風(fēng)險(xiǎn)

不同的脂肪組織庫(kù)會(huì)帶來(lái)更大或更小的疾病風(fēng)險(xiǎn)。例如，肌內(nèi)脂肪比 SAT（和 VAT）具有更大的心臟代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)，這在某種程度上歸因于脂肪細(xì)胞代謝和分泌特性的差異。

肥胖癥中脂肪因子分泌改變背后的新興機(jī)制之一是細(xì)胞過(guò)早衰老或衰老，這也已知會(huì)影響細(xì)胞代謝。除了在人類(lèi)脂肪組織中已充分確定的前脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞衰老。之外，據(jù)報(bào)道，免疫細(xì)胞（T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）衰老也在小鼠和人類(lèi)肥胖癥中累積 VAT。

為了更深入地了解這些細(xì)胞類(lèi)型，讀者可以閱讀下最近報(bào)道，高胰島素血癥促進(jìn)成熟人類(lèi)脂肪細(xì)胞衰老，增加其細(xì)胞因子釋放，這是衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 的一部分。

減少脂肪細(xì)胞衰老——減少WAT炎癥

衰老細(xì)胞通過(guò)啟用衰老抗凋亡途徑來(lái)避免凋亡。人們發(fā)現(xiàn)一類(lèi)被稱(chēng)為 senolytics 的化合物可以誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡，并對(duì)小鼠和人類(lèi)的健康產(chǎn)生有益的影響。

兩種抗衰老藥物達(dá)沙替尼和槲皮素的短暫全身給藥，可以減輕糖尿病腎病患者人體脂肪組織中的衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)，已知這種疾病的脂肪組織衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)會(huì)增加。其他人在小鼠和人類(lèi)研究中也報(bào)告了類(lèi)似的結(jié)果。因此，減少脂肪細(xì)胞衰老可能是減少肥厚性肥胖期間 WAT 炎癥的有效方法。

04

影響能量代謝的環(huán)境因素

能量代謝是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及將食物轉(zhuǎn)化為身體可用的能量形式。能量代謝的準(zhǔn)確調(diào)節(jié)對(duì)于維持能量平衡和預(yù)防肥胖及相關(guān)代謝紊亂的發(fā)展至關(guān)重要。雖然年齡、性別和遺傳等內(nèi)在生物因素肯定在能量代謝中發(fā)揮作用，但飲食、運(yùn)動(dòng)和睡眠等環(huán)境因素也有很大影響（下圖）。

值得注意的是，腸道微生物群還可以在調(diào)節(jié)脂肪組織代謝和產(chǎn)熱方面發(fā)揮作用，并且人類(lèi)和小鼠腸道微生物群的組成和功能可能有所不同。這些差異凸顯了研究人類(lèi)和小鼠模型以充分了解脂肪組織在代謝健康和疾病中的作用的重要性。

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 

腸道菌群是一個(gè)動(dòng)態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，其組成和功能受到飲食、吸煙、吸毒、睡眠、運(yùn)動(dòng)和情緒壓力等多種環(huán)境和外部因素的影響。然而，這些因素的變化引起的調(diào)節(jié)程度在個(gè)體之間可能存在很大差異。

這種變異性受到腸道微生物群的初始組成以及年齡、生物性別和遺傳易感性等內(nèi)在因素的影響。這種微妙的平衡是我們的生活方式選擇和固有特征之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，任何干擾都會(huì)深刻影響我們的整體健康。

 飲 食

飲食是影響能量代謝的最重要的環(huán)境因素之一。除了消耗的卡路里數(shù)量外，研究表明飲食質(zhì)量還可以顯著影響能量攝入、能量消耗和能量代謝。

富含纖維和蛋白質(zhì)的食物往往更容易產(chǎn)生飽腹感，并且可以減少總體卡路里攝入量。相比之下，高度加工和能量密集的食物往往可能導(dǎo)致過(guò)量。此外，卡路里的來(lái)源會(huì)影響食欲和食物選擇，高脂肪飲食可能會(huì)增加饑餓感，并促進(jìn)高熱量食物的消費(fèi)。

飲食質(zhì)量也會(huì)影響能量消耗

體力活動(dòng)和鍛煉是能量消耗的重要因素，但食物的熱效應(yīng) (TEF) 也占總能量消耗的約 10%。

TEF是消化、吸收和代謝食物所需的能量；它因人而異，并取決于體力活動(dòng)水平和飲食的常量營(yíng)養(yǎng)素成分。蛋白質(zhì)的 TEF 高于碳水化合物或脂肪，這意味著與低蛋白飲食相比，高蛋白飲食可能會(huì)增加能量消耗。

飲食結(jié)構(gòu)也會(huì)影響能量代謝

高糖和精制碳水化合物的飲食與胰島素抵抗和葡萄糖代謝受損有關(guān)，影響身體有效利用能量的能力。相反，富含纖維、全谷物、水果和蔬菜的飲食可以提高胰島素敏感性并促進(jìn)更有效的能量利用。

 鍛 煉 

運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)促進(jìn)瘦肌肉質(zhì)量的發(fā)展、提高胰島素敏感性和減少炎癥來(lái)增加能量消耗并改善代謝健康。此外，運(yùn)動(dòng)可以增加參與能量代謝的基因的表達(dá)。

AMPK途徑

一種重要的途徑是 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 途徑，該途徑在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中被激活，并增加肌肉細(xì)胞中的葡萄糖攝取和脂肪酸氧化。AMPK 還調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體生物發(fā)生和氧化代謝，改善能量代謝和代謝健康。

PGC1α 途徑

另一個(gè)重要途徑是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活劑 1α (PGC1α) 途徑，該途徑參與線(xiàn)粒體生物發(fā)生和氧化代謝。運(yùn)動(dòng)可以增加 PGC1α 表達(dá)，從而增加線(xiàn)粒體生物合成并改善能量代謝。

運(yùn)動(dòng)可以直接影響棕色脂肪組織中特定生物活性脂質(zhì)的產(chǎn)生

有人認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中該組織釋放的物質(zhì)是與定期身體活動(dòng)相關(guān)的一些健康益處的可能機(jī)制。通過(guò)脂質(zhì)組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，一段中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可顯著提高以下人群中循環(huán)亞油酸代謝物 12,13-二羥基-9Z-十八碳烯酸 (12,13-diHOME) 的水平（P < 0.05），包括男性、女性、年輕人（24-42 歲）和老年人（65-90 歲），以及那些經(jīng)常運(yùn)動(dòng)或久坐生活方式的人。

12,13-DiHOME 是一種棕色脂肪組織衍生代謝物，也會(huì)因寒冷而釋放。然而，在運(yùn)動(dòng)背景下，對(duì)小鼠進(jìn)行的研究表明，單次運(yùn)動(dòng)和定期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練均可直接增加來(lái)自棕色脂肪組織的循環(huán) 12,13-diHOME 水平。如果通過(guò)手術(shù)切除棕色脂肪組織，則 12,13-diHOME 的增加就會(huì)消失。此外，給小鼠施用 12,13-diHOME 會(huì)導(dǎo)致骨骼肌中脂肪酸的攝取和氧化增強(qiáng)，但不會(huì)影響葡萄糖的攝取。

這些發(fā)現(xiàn)表明，這種12,13-diHOME代表了一類(lèi)由運(yùn)動(dòng)引起的新型循環(huán)因子，可能有助于身體活動(dòng)期間發(fā)生的代謝變化。

 睡 覺(jué) 

睡眠是一個(gè)經(jīng)常被忽視的環(huán)境因素，它會(huì)影響能量代謝。對(duì)于人類(lèi)來(lái)說(shuō)，睡眠不足或睡眠質(zhì)量差與肥胖和代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。睡眠不足會(huì)擾亂食欲激素的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致饑餓感和食物攝入量增加。

睡眠不足的人的血液樣本顯示出與肥胖者相似的代謝特征

此外，睡眠不足會(huì)損害葡萄糖代謝和胰島素敏感性，從而導(dǎo)致 2 型糖尿病的發(fā)生。有趣的是，睡眠時(shí)間長(zhǎng)也與人類(lèi)患 2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。

長(zhǎng)期睡眠不足——下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)

受睡眠剝奪影響的一個(gè)重要聯(lián)系是下丘腦-垂體-腎上腺軸，負(fù)責(zé)釋放應(yīng)激激素皮質(zhì)醇，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和食欲。長(zhǎng)期睡眠不足會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)，導(dǎo)致人體皮質(zhì)醇釋放增加和葡萄糖代謝受損。

睡眠不足——擾亂生物鐘

另一個(gè)重要途徑是生物鐘系統(tǒng)，它調(diào)節(jié)生理過(guò)程的時(shí)間，包括新陳代謝。睡眠不足會(huì)擾亂生物鐘系統(tǒng)，導(dǎo)致能量代謝失調(diào)。在小鼠中，這種失調(diào)是由幾個(gè)基因介導(dǎo)的，包括Clock、Bmal1、Dec、Per1和Cry1，這些基因參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。

睡眠不足——損害胰島素信號(hào)與代謝

睡眠不足還會(huì)通過(guò) AKT 途徑損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和葡萄糖代謝。AKT 是葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，睡眠剝奪已被證明會(huì)降低 AKT 磷酸化并損害人類(lèi)和小鼠脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞的葡萄糖攝取。

睡眠不足——影響人類(lèi)食欲激素的調(diào)節(jié)

包括生長(zhǎng)素釋放肽和瘦素。胃饑餓素是一種刺激食欲的激素，睡眠不足已被證明會(huì)增加胃饑餓素水平，導(dǎo)致饑餓感和食物攝入量增加。瘦素是一種發(fā)出飽足感的激素，睡眠不足已被證明會(huì)降低瘦素水平，進(jìn)一步促進(jìn)人類(lèi)食欲增加。

腸道微生物群

腸道微生物群是一個(gè)復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，包括駐留在胃腸道中的細(xì)菌、病毒、真菌、原生動(dòng)物和古細(xì)菌。腸道細(xì)菌由于其可培養(yǎng)性、相對(duì)較大的基因組大小、復(fù)雜的功能多樣性和有前景的治療潛力，是迄今為止該菌群中研究和理解最廣泛的成員。

腸道微生物群可以通過(guò)調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用、調(diào)節(jié)食欲以及影響脂肪組織的發(fā)育和功能，對(duì)能量代謝產(chǎn)生重大影響。

腸道微生物群可以產(chǎn)生多種影響能量代謝的代謝物，包括短鏈脂肪酸、膽汁酸，不同的生物活性脂質(zhì)包括內(nèi)源性大麻素 (eCB)、氧脂素和氨基酸衍生物。

腸道微生物群與肥胖和代謝疾病的發(fā)展有關(guān)，腸道微生物群可以調(diào)節(jié)小鼠脂肪組織的發(fā)育和功能。例如，特定的腸道微生物群可以促進(jìn)或消除 WAT 的褐變，從而增加小鼠的能量消耗并改善代謝健康。

前面提到的影響能量的環(huán)境因素，如飲食、睡眠和運(yùn)動(dòng)，都與腸道微生物群組成的變化有關(guān)。一些臨床前研究表明，腸道微生物群可能是影響能量代謝的關(guān)鍵因素之一，通過(guò)膽汁酸、SCFA、生物活性脂質(zhì)等多種代謝物的變化發(fā)揮作用。

以微生物群為靶點(diǎn)改變脂肪組織代謝的方法

這里列出的所有飲食成分都被描述為會(huì)增加脂肪組織的米色或褐色并影響微生物群。它們都能防止小鼠因飲食引起的肥胖。這些化合物中的大多數(shù)通過(guò)改變脂肪褐變和脂肪氧化的相同標(biāo)記物在棕色脂肪組織 (BAT) 和白色脂肪組織中發(fā)揮作用，例如增加解偶聯(lián)蛋白 1 (UCP1)、DIO2、CPT1α、Cidea、過(guò)氧化物酶體增殖物的水平。激活受體-γ 共激活因子 1α (PGC1α)、SIRT1 和 BMP7。其中一些會(huì)增加冷誘導(dǎo)的生熱作用和線(xiàn)粒體的數(shù)量和/或活性。

研究最多的膳食成分

白藜蘆醇：又稱(chēng)反式-3,5,4'-三羥基二苯乙烯，是一種有機(jī)化合物，屬于天然多酚。它主要存在于植物和植物衍生產(chǎn)品中，例如虎杖、各種水果，包括葡萄和漿果、花生和紅酒。

辣椒素：一種存在于辣椒中的生物堿化合物。

槲皮素：一種重要的類(lèi)黃酮，常見(jiàn)于人類(lèi)飲食中，存在于蘋(píng)果、漿果和洋蔥中。

表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯：一種多酚化合物，存在于茶樹(shù) ( Camellia sinensis ) 264植物未發(fā)酵的干葉中。

小檗堿：一種天然衍生的生物堿，存在于小檗科、黃連和加拿大水螅等特定開(kāi)花植物中，用于傳統(tǒng)中藥。

大黃提取物：源自大黃根的富含蒽醌的粗提取物。

卡姆果 ( Camu Camu，Myrciaria dubia )：一種具有獨(dú)特植物化學(xué)特征的亞馬遜水果。

特定細(xì)菌

Akkermansia muciniphila：增加褐變、脂肪酸氧化和BAT活性，與增強(qiáng)腸道屏障功能有關(guān)。

Dysosmobacter welbionis J115 T：是一種丁酸鹽生產(chǎn)者，最近被鑒定并描述為通過(guò)產(chǎn)生多種生物活性脂質(zhì)（包括12,13-diHOME）來(lái)減少 BAT 白化并增加線(xiàn)粒體活性。

其他詳細(xì)可以看我們以前寫(xiě)的關(guān)于肥胖和腸道菌群文章。

05

影響脂肪組織代謝的微生物群相關(guān)化合物

 空腹誘導(dǎo)脂肪因子 

禁食誘導(dǎo)脂肪因子 (FIAF)，也稱(chēng)為血管生成素樣蛋白 4 (ANGPTL4)，是多種組織（包括腸道、肝臟和脂肪組織）響應(yīng)禁食而產(chǎn)生的循環(huán)蛋白，它是主要的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) 蛋白的作用位點(diǎn)。

FIAF 在小鼠體內(nèi)可通過(guò)抑制脂蛋白脂肪酶 (LPL)（循環(huán)脂蛋白中甘油三酯核心水解的限速酶），來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，從而減少脂肪酸進(jìn)入脂肪組織和肌肉的攝取。

腸道微生物群與FIAF表達(dá)的相互作用

小鼠研究表明腸道微生物群調(diào)節(jié) FIAF 的產(chǎn)生。FIAF 在無(wú)菌小鼠中組成型表達(dá)，而常規(guī)化（非無(wú)菌小鼠腸道微生物群的定植）會(huì)降低 FIAF 表達(dá)并增加 LPL 活性，從而導(dǎo)致體脂肪量增加。

此外，F(xiàn)IAF基因被敲除的無(wú)菌小鼠失去了對(duì)高脂肪飲食引起的肥胖的抵抗力。然而，謹(jǐn)慎對(duì)待這些發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。

FIAF與肥胖抵抗力的復(fù)雜關(guān)系

目前的研究結(jié)果挑戰(zhàn)了人們普遍認(rèn)為的觀點(diǎn)，即腸道微生物群的缺乏本質(zhì)上會(huì)產(chǎn)生對(duì)肥胖的抵抗力，不同的結(jié)果可能與所使用的膳食脂肪來(lái)源有關(guān)。一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究的復(fù)制嘗試未能反映最初的發(fā)現(xiàn)，因此腸道微生物群的缺失對(duì)肥胖的影響仍然沒(méi)有定論。

這一證據(jù)強(qiáng)調(diào)了腸道細(xì)菌與代謝疾病之間關(guān)系的復(fù)雜性，并表明需要進(jìn)一步探索。FIAF 的產(chǎn)生是否與腸道微生物群介導(dǎo)的脂肪儲(chǔ)存效應(yīng)之間存在因果關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，特別是在無(wú)菌小鼠中，高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖僅增加了腸道中 FIAF 的蛋白表達(dá)，而沒(méi)有增加循環(huán)中的蛋白表達(dá)。

多項(xiàng)研究表明，施用某些細(xì)菌可以增加小鼠體內(nèi)循環(huán) FIAF 水平，并增加其在人腸上皮細(xì)胞中的表達(dá)，這表明腸道微生物群的調(diào)節(jié)可以影響 FIAF 的產(chǎn)生。

盡管 FIAF 似乎還通過(guò)抑制小鼠下丘腦 AMPK 活性在能量代謝的中樞調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但腸道微生物群調(diào)節(jié) FIAF 蛋白表達(dá)的確切機(jī)制仍不完全清楚。腸道微生物群是否調(diào)節(jié)下丘腦 FIAF 尚不清楚。

短鏈脂肪酸和關(guān)鍵受體

人類(lèi)不具備分解膳食纖維所需的消化酶。因此，不可消化的碳水化合物在穿過(guò)上胃腸道并到達(dá)大腸時(shí)保持不受影響，在大腸中它們可被厭氧細(xì)菌發(fā)酵。該發(fā)酵過(guò)程導(dǎo)致產(chǎn)生各種代謝物，其中短鏈脂肪酸是主要的代謝物。消耗的纖維的數(shù)量和類(lèi)型對(duì)腸道微生物群的多樣性和組成有重大影響，進(jìn)而影響短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。

短鏈脂肪酸（其中乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽是腸道中的主要形式）是從未消化的食物中獲取額外能量的重要來(lái)源。據(jù)估計(jì)，短鏈脂肪酸可以提供人類(lèi)每日熱量的 10%，并且結(jié)腸細(xì)胞使用短鏈脂肪酸，尤其是丁酸作為其首選能量來(lái)源。

此外，腸道來(lái)源的短鏈脂肪酸可以通過(guò)結(jié)腸細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中，在血液中與內(nèi)源性短鏈脂肪酸（由組織和器官產(chǎn)生和釋放）混合，并對(duì)多種組織中的脂質(zhì)、葡萄糖和膽固醇代謝產(chǎn)生各種影響通過(guò)充當(dāng)?shù)孜锘蛐盘?hào)分子3（下圖）。

腸道微生物群產(chǎn)生的分子機(jī)制和代謝產(chǎn)物

作用于腸道或白色和棕色脂肪組織中的特定受體

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 

某些微生物分泌的代謝物（例如脂多糖LPS、病原體相關(guān)分子模式PAMP、內(nèi)源性大麻素），通過(guò)微生物消化膳食成分（例如短鏈脂肪酸）或通過(guò)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生宿主衍生因子（例如內(nèi)源性大麻素和膽汁酸）可以通過(guò)各種受體和途徑來(lái)感知，從而改變腸道完整性和宿主健康。右上圖指結(jié)腸細(xì)胞或腸內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)的特異性受體，不同的特異性受體及其配體來(lái)自微生物代謝產(chǎn)物或成分。右下圖描繪了白色和棕色脂肪細(xì)胞中表達(dá)的受體、來(lái)自微生物代謝物或成分的特定配體，以及這些受體激活引起的特定代謝效應(yīng)。

AHR，芳烴受體；CB，大麻素受體；CD14，分化簇 14；GLP1，胰高血糖素樣肽1；GPR，G蛋白偶聯(lián)受體；MYD88，骨髓分化初級(jí)反應(yīng)88；PPAR，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體；PYY，肽YY；TGR5，武田G蛋白偶聯(lián)受體5；TLR，Toll 樣受體。

短鏈脂肪酸的濃度平衡與健康

低濃度和過(guò)高濃度的短鏈脂肪酸對(duì)人類(lèi)和小鼠的健康都有不利影響。為了防止血液中短鏈脂肪酸含量過(guò)高，肝臟有效地吸收循環(huán)中的大部分短鏈脂肪酸。在肝臟中，乙酸鹽用作能量來(lái)源并用作合成長(zhǎng)鏈脂肪酸和膽固醇的底物，丙酸鹽用作糖異生的前體。

在人類(lèi)、小鼠和大鼠中，低 SCFA 濃度與肥胖、胰島素抵抗和糖尿病等慢性代謝紊亂的發(fā)展有關(guān)，對(duì)小鼠和大鼠的研究已經(jīng)證實(shí)，膳食纖維或 SCFA 補(bǔ)充劑可以緩解高脂飲食引起的肥胖的發(fā)展。

短鏈脂肪酸：從食欲控制到能量平衡

其中一種機(jī)制是 SCFA 作為信號(hào)分子的作用。SCFA，特別是丁酸鹽和丙酸鹽，充當(dāng)信號(hào)分子，可以調(diào)節(jié)涉及食欲調(diào)節(jié)、飽腹感和能量消耗的各種激素的分泌。例如，SCFA 可以刺激GLP1、PYY和瘦素的釋放。GLP1 和 PYY 是促進(jìn)飽腹感和減少食物攝入的激素，而瘦素則通過(guò)向大腦發(fā)出有關(guān)能量?jī)?chǔ)存的信號(hào)來(lái)幫助調(diào)節(jié)能量平衡。

此外，SCFA可以與腸內(nèi)分泌L細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)，特別是GPR41和GPR43相互作用，刺激腸肽的分泌。SCFAs除了直接刺激腸肽分泌（參與食欲調(diào)節(jié)）外，還提出SCFAs在這些受體激活后觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，最終影響不同細(xì)胞類(lèi)型的能量代謝、炎癥和胰島素敏感性（即白色和棕色脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)元和免疫細(xì)胞）。

SCFA 與脂肪組織之間的關(guān)系很復(fù)雜且尚未完全了解。例如，一些研究表明，SCFA 濃度升高可能會(huì)導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗，而其他研究則發(fā)現(xiàn) SCFA 可以提高小鼠、大鼠和人類(lèi)體內(nèi)的胰島素敏感性并有助于減輕體重。

不同的 SCFA 對(duì)脂肪組織代謝的影響有所不同

例如，丁酸鹽可通過(guò)GPR43激活來(lái)誘導(dǎo)脂肪生成，而丙酸鹽則通過(guò)GPR41激活來(lái)刺激成熟脂肪細(xì)胞中的脂肪生成。

事實(shí)上，在脂肪組織中，GPR41 和 GPR43 的激活可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成，導(dǎo)致新脂肪細(xì)胞的形成（增生）和脂肪組織質(zhì)量增加。

SCFA 對(duì) BAT 的影響

一項(xiàng)體外研究表明，乙酸鹽可促進(jìn)小鼠棕色脂肪細(xì)胞中脂肪細(xì)胞蛋白 2（AP2；脂肪細(xì)胞分化標(biāo)志物）、PGC1α 和 UCP1 的基因和蛋白表達(dá)上調(diào)，從而增加線(xiàn)粒體生物發(fā)生，但這些作用在細(xì)胞中受到損害GPR43 表達(dá)減少。

在人類(lèi)白色脂肪細(xì)胞中，結(jié)果卻有所不同

從培養(yǎng) 13 天的人網(wǎng)膜脂肪組織中分離出的前脂肪細(xì)胞，并暴露于不同的 GPR43 激動(dòng)劑（即生理的或合成的）以研究對(duì)脂肪細(xì)胞分化的影響，沒(méi)有顯示出對(duì)AP2基因表達(dá)和最終分化的任何影響。

相反，曲格列酮（一種 PPARγ 激動(dòng)劑）增加這些細(xì)胞中的AP2基因表達(dá)，并降低GPR43基因表達(dá)的趨勢(shì)(P?= 0.06) 。這一觀察結(jié)果表明，與小鼠不同，GPR43 與人類(lèi)脂肪細(xì)胞分化之間沒(méi)有關(guān)系。

此外，同一研究人員還發(fā)現(xiàn)，肥胖個(gè)體的脂肪組織中GPR43基因表達(dá)并未增加，但主要與腫瘤壞死因子 (TNF) 相關(guān)的炎癥過(guò)程有關(guān)。

丁酸鹽對(duì)食欲的調(diào)節(jié)

如果我們關(guān)注丁酸鹽，丁酸鹽給小鼠和人類(lèi)帶來(lái)代謝益處的機(jī)制仍然不完全清楚。2018年，李等人研究了丁酸鹽對(duì)食欲和能量消耗的影響，以確定這兩個(gè)因素對(duì)丁酸鹽的有益代謝作用的貢獻(xiàn)程度，并發(fā)現(xiàn)通過(guò)胃管灌注一次急性口服丁酸（而不是靜脈注射），能在饑餓過(guò)夜的小鼠重新進(jìn)食后的1小時(shí)內(nèi)減少食物攝入。

丁酸鹽還抑制大腦不同區(qū)域的食欲神經(jīng)元的活動(dòng)。研究人員證實(shí)，在飲用水中長(zhǎng)期補(bǔ)充丁酸鹽可以預(yù)防飲食引起的肥胖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥和肝脂肪變性，但他們主要將這種效應(yīng)歸因于食物攝入量的減少。

丁酸鹽還適度增強(qiáng)脂肪酸氧化并激活 BAT

增加脂肪酸的利用率，這不僅是由于食物攝入量減少，而且主要是由于 BAT 的交感神經(jīng)流出增加。研究人員最終發(fā)現(xiàn)，膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)消除了丁酸鹽對(duì)食物攝入的影響和對(duì) BAT 代謝活動(dòng)的刺激。

總之，這些發(fā)現(xiàn)表明丁酸鹽作用于腸-腦神經(jīng)回路，通過(guò)減少能量攝入并通過(guò)激活 BAT 增強(qiáng)脂肪酸氧化來(lái)改善能量代謝。

LPS 和其他病原體相關(guān)分子模式

低度炎癥是肥胖和相關(guān)代謝紊亂的標(biāo)志之一。由于代謝性?xún)?nèi)毒素血癥的發(fā)生，這種炎癥的起源最初與腸道微生物群有關(guān)。代謝性?xún)?nèi)毒素血癥也稱(chēng)為內(nèi)毒素誘導(dǎo)的代謝性炎癥，是指以血液中循環(huán)脂多糖（LPS；通常稱(chēng)為內(nèi)毒素）水平升高為特征的病癥，可導(dǎo)致低度慢性炎癥和代謝功能障礙。LPS 是在某些類(lèi)型的細(xì)菌（例如革蘭氏陰性細(xì)菌）的外膜上發(fā)現(xiàn)的分子。在正常情況下，腸屏障防止內(nèi)毒素從腸腔易位到血流中。

然而，除了典型的感染或炎癥性腸病外，某些因素也會(huì)損害腸道屏障的完整性，使內(nèi)毒素滲入循環(huán)系統(tǒng)。這些因素包括高脂肪飲食、過(guò)量飲酒、肥胖、高血糖和缺乏膳食纖維，所有這些都會(huì)導(dǎo)致腸道屏障完整性的明顯改變。這些改變涉及緊密連接蛋白的排列和定位的變化、抗微生物肽的產(chǎn)生的變化以及粘液層的組成的修改。

已經(jīng)提出了多種機(jī)制，通過(guò)這些機(jī)制，腸道衍生的化合物（例如脂多糖）可以影響脂肪組織代謝。其中之一是通過(guò) TLR4及其輔助受體 CD14 刺激炎癥途徑，從而觸發(fā)脂肪組織中的免疫反應(yīng)。

LPS暴露，抑制脂肪細(xì)胞分化

當(dāng)暴露于 LPS 時(shí)，脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞會(huì)發(fā)生變化，干擾正常的脂肪生成。例如，LPS 可以通過(guò)破壞參與脂肪形成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（例如 PPARγ 和 CEBPA ）的表達(dá)來(lái)抑制小鼠前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞。LPS 觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的釋放，例如 TNF，它通過(guò) WNT-β-連環(huán)蛋白-T 細(xì)胞因子 4 (TCF4) 途徑干擾分化過(guò)程。

具體而言，在體外，TNF 增強(qiáng) TCF4 依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄活性，并促進(jìn) β-連環(huán)蛋白和阻礙脂肪生成的促炎環(huán)境的穩(wěn)定。

LPS可以改變不同脂肪因子的分泌

除了LPS和炎癥對(duì)脂肪生成過(guò)程的直接影響外，在小鼠中也發(fā)現(xiàn)LPS可以改變不同脂肪因子的分泌，包括增加apelin、脂聯(lián)素和瘦素的分泌，這些在調(diào)節(jié)能量代謝中具有重要作用和炎癥還有脂肪生成。在體外，LPS 也可能在脂肪生成受損和脂肪組織細(xì)胞衰老的發(fā)生中發(fā)揮作用，特別是在肥胖和衰老的情況下。

然而，值得注意的是，LPS 對(duì)脂肪生成的影響可能因暴露的濃度和持續(xù)時(shí)間以及特定的細(xì)胞環(huán)境而異。事實(shí)上，一些體內(nèi)和體外研究表明，LPS 可以通過(guò) JAK-STAT 和 AMPK 依賴(lài)性 cPLA2 蛋白表達(dá)以及 CD14 依賴(lài)性機(jī)制，來(lái)增加前脂肪細(xì)胞增殖和脂肪生成。

大腸桿菌產(chǎn)生的LPS影響腸道健康，葡萄糖代謝問(wèn)題

為了研究腸道中的 LPS 是否足以促進(jìn)葡萄糖和胰島素耐受性以及 WAT 中巨噬細(xì)胞的積累，用大腸桿菌單定植無(wú)菌小鼠，發(fā)現(xiàn)這種產(chǎn)生 LPS 的細(xì)菌在腸道定植會(huì)導(dǎo)致葡萄糖代謝受損、巨噬細(xì)胞積累增加以及 WAT 中促炎 M1 表型的極化。

相反，用表達(dá)LPS但免疫原性降低的大腸桿菌（即大腸桿菌MLK1067）對(duì)無(wú)菌小鼠進(jìn)行單定植不會(huì)誘導(dǎo)WAT中的巨噬細(xì)胞積聚或炎癥。

不同來(lái)源的LPS對(duì)代謝和免疫反應(yīng)有不同影響

同樣，數(shù)據(jù)表明，來(lái)自特定細(xì)菌的 LPS 可以對(duì) TLR4 產(chǎn)生拮抗作用，但根據(jù)內(nèi)毒素單位測(cè)量，仍會(huì)導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥。來(lái)自大腸桿菌的 LPS損害了腸道屏障的完整性并加劇了小鼠的血糖控制。

然而，當(dāng)比較來(lái)自其他細(xì)菌（例如，球形紅桿菌）的等量?jī)?nèi)毒素單位劑量的 LPS 時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠并沒(méi)有產(chǎn)生相同的負(fù)面影響，甚至抵消了等量的大腸桿菌LPS 引起的血糖異常。肥胖小鼠的脂多糖。

這些發(fā)現(xiàn)表明，代謝性?xún)?nèi)毒素血癥不應(yīng)僅僅局限于 LPS 負(fù)荷，還應(yīng)考慮 LPS 分子的具體特征，例如脂質(zhì) A ?；?/strong>。

肽聚糖和脂肽也與腸道屏障損傷和肥胖相關(guān)

除了脂多糖之外，與超重和肥胖相關(guān)的腸道屏障的破壞也與其他病原體相關(guān)分子模式的易位和脂肪量的發(fā)展有關(guān)。例如，研究表明，肽聚糖和脂肽也可能導(dǎo)致代謝紊亂的發(fā)生，并且受肥胖影響的個(gè)體已被證明血液中肽聚糖和脂肽的濃度增加。肽聚糖是革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌中細(xì)菌細(xì)胞壁的成分。

NOD1等受體通過(guò)激活多個(gè)信號(hào)途徑促進(jìn)肥胖個(gè)體中的脂肪分解

細(xì)菌肽聚糖可以通過(guò)激活含有核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域的蛋白 1 (NOD1) 來(lái)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中的脂肪分解。這種 NOD1 介導(dǎo)的脂肪分解涉及應(yīng)激激酶（ERK1 和 ERK2）、PKA 和 NF-κB 途徑，匯聚于激素敏感脂肪酶。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激肌醇需求蛋白 1作為炎癥期間脂肪分解和血液甘油三酯的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。

這些數(shù)據(jù)表明，病原體相關(guān)分子模式的受體，例如 TLR 和 NOD 樣受體，是一個(gè)匯聚點(diǎn)，可以將與肥胖相關(guān)的免疫反應(yīng)與高脂血癥和胰島素抵抗聯(lián)系起來(lái)，至少在小鼠中。

特定受體如Tlr5和Tlr2的缺陷，或改變與代謝綜合征的特征相關(guān)

鞭毛蛋白（細(xì)菌鞭毛的蛋白質(zhì)成分）、細(xì)菌 DNA 和細(xì)菌脂蛋白也是作用于特定 TLR 的分子，并且由于肥胖和糖尿病患者腸道通透性增加或易位而被釋放到血流中。然而，這些化合物在代謝紊亂發(fā)生中的作用仍然存在爭(zhēng)議。

例如，Tlr5（細(xì)菌鞭毛蛋白受體）遺傳缺陷的小鼠的微生物群組成發(fā)生了改變，并表現(xiàn)出與代謝綜合征相關(guān)的特征。

同樣與腸道微生物群組成的特定改變有關(guān)，缺乏Tlr2（一種檢測(cè)細(xì)菌中許多配體的模式識(shí)別受體）的小鼠表現(xiàn)出代謝綜合征表型，其特征是胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、脂肪量和體重增加以及循環(huán) LPS 水平升高和亞臨床炎癥。

最后，缺乏Nod2（檢測(cè)肽聚糖）的小鼠在脂肪組織和肝臟中表現(xiàn)出更高的炎癥，在高脂肪飲食喂養(yǎng)期間加劇了胰島素抵抗，并且增加了共生細(xì)菌從腸道到脂肪組織和肝臟的易位。

總而言之，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了研究細(xì)菌成分檢測(cè)以及更好地了解肥胖和 2 型糖尿病背景下腸道微生物、炎癥和脂肪組織之間聯(lián)系的重要性。

色氨酸衍生物

色氨酸可以在腸道微生物群和組織細(xì)胞中代謝成不同的代謝物。細(xì)菌來(lái)源的色氨酸代謝物吲哚，如 3-丙酸吲哚 (IPA)，在肥胖個(gè)體的血液樣本中的含量低于正常體重對(duì)照樣本中的水平。

犬尿氨酸途徑負(fù)責(zé)將色氨酸降解為犬尿氨酸 (Kyn)、犬尿酸 (Kyna) 和喹啉酸。相反，在肥胖個(gè)體的血漿中Kyn 水平升高，這可能歸因于吲哚胺 2,3-雙加氧酶 1 (IDO1) 的酶活性增強(qiáng)。然而，一些腸道細(xì)菌編碼與真核 Kyn 途徑同源的酶。 

AHR信號(hào)通路

來(lái)自腸道微生物群的色氨酸衍生物和吲哚可以通過(guò)激活芳烴受體（AHR）信號(hào)通路促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)脂肪組織發(fā)育。AHR 信號(hào)通路參與脂肪生成和脂肪細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)。

Kyna和GPR35

Kyna 通過(guò)激活 GPR35，促進(jìn)脂肪組織中的脂肪酸氧化、產(chǎn)熱和抗炎基因表達(dá)，從而抑制高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠體重增加并改善葡萄糖耐量。

Kyna 和 GPR35 增強(qiáng)了脂肪細(xì)胞中 PGC1α 的表達(dá)和細(xì)胞呼吸，并增加了Rgs14的基因表達(dá)水平，從而增強(qiáng)了 β-腎上腺素能受體的信號(hào)傳導(dǎo)。相反， Gpr35的基因缺失會(huì)導(dǎo)致體重逐漸增加、葡萄糖不耐受以及對(duì)高脂肪飲食的敏感性增加。

此外，Gpr35基因敲除小鼠表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)引起的脂肪組織褐變受損。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的途徑，腸道微生物群衍生的代謝物通過(guò)該途徑進(jìn)行交流以調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。

IDO1酶活性

在肥胖癥中，IDO1酶活性增加，與腸道中的活性增強(qiáng)相關(guān)，導(dǎo)致色氨酸代謝色氨酸代謝從吲哚衍生物和 IL-22 的產(chǎn)生轉(zhuǎn)變?yōu)?/strong>犬尿氨酸的產(chǎn)生。研究表明，抑制或刪除IDO1可以改善胰島素敏感性，保護(hù)腸道屏障，減少代謝性?xún)?nèi)毒素血癥和炎癥，以及改變肝臟和脂肪組織中的脂質(zhì)代謝。

脂肪組織可能是 Kyn 的主要直接來(lái)源

體內(nèi)研究表明，IDO1基因和蛋白質(zhì)在脂肪細(xì)胞中表達(dá)。消耗脂肪細(xì)胞中的Ido1可以防止Kyn的積累，并保護(hù)小鼠免于肥胖。有趣的是，這種效應(yīng)背后的機(jī)制仍然涉及 AHR 的激活，因?yàn)閺闹炯?xì)胞中基因去除Ahr會(huì)抵消 Kyn 171的影響。

腸道微生物影響miR-181表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪代謝

研究還表明，腸道微生物群產(chǎn)生的色氨酸衍生代謝物控制小鼠白色脂肪細(xì)胞中 miR-181 家族的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)能量消耗和胰島素敏感性。此外，腸道微生物群-miR-181軸的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致小鼠肥胖、胰島素抵抗和WAT炎癥的發(fā)生。?在一組按體重百分位數(shù)分類(lèi)的兒童中發(fā)現(xiàn)，肥胖患者 WAT 中的 miR-181 表達(dá)和色氨酸?衍生代謝物的血漿豐度失調(diào)。

生物活性脂質(zhì)

生物活性脂質(zhì)是一類(lèi)源自脂質(zhì)（脂肪酸、磷脂和鞘脂）的信號(hào)分子，參與廣泛的生物活動(dòng)，包括炎癥、疼痛調(diào)節(jié)、血壓調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）和免疫反應(yīng)。

宿主和腸道微生物群產(chǎn)生的生物活性脂質(zhì)可以影響微生物群的組成和活性以及各種宿主代謝過(guò)程。

 ★ 膽汁酸  

膽汁酸的生產(chǎn)和調(diào)節(jié)

膽汁酸由肝臟產(chǎn)生，但受到微生物群的活性和組成的高度調(diào)節(jié)。膽汁酸在與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合后，被儲(chǔ)存在膽囊中，隨后在進(jìn)食時(shí)釋放到小腸中。

脂質(zhì)消化和吸收

膽汁酸的釋放有助于膳食脂肪的消化和吸收。它們使脂肪乳化，增加了脂肪酶的作用效率，從而促進(jìn)了脂質(zhì)的分解和脂溶性維生素的吸收。

膽汁酸循環(huán)

大約95%的膽汁酸在小腸的回腸部分被重吸收，并被運(yùn)回肝臟重新分泌，形成了一種高效的循環(huán)。這個(gè)過(guò)程影響了膽固醇的代謝和體內(nèi)膽汁酸的總量。

膽汁酸作為信號(hào)分子

膽汁酸不僅僅是消化助手，它們還能作為信號(hào)分子，發(fā)揮激素的作用，影響葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝。膽汁酸通過(guò)激活特定的受體，如G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（TGR5），來(lái)調(diào)節(jié)代謝過(guò)程。

TGR5受體的作用

TGR5受體廣泛分布于多種組織，特別是在棕色脂肪組織（BAT）中高度表達(dá)。通過(guò)TGR5受體，膽汁酸可以激活與脂質(zhì)代謝、能量消耗和炎癥相關(guān)的信號(hào)和基因表達(dá)。

膽汁酸對(duì)能量代謝的影響

膽汁酸可以增加脂肪分解和底物可用性，改善線(xiàn)粒體功能和線(xiàn)粒體β-氧化，從而影響能量代謝。例如，口服補(bǔ)充CDCA可以增加棕色脂肪組織的活性和全身能量消耗。

膽汁酸與腸內(nèi)分泌激素的相互作用

在腸內(nèi)分泌L細(xì)胞上表達(dá)的TGR5受體與胃腸道激素如PYY和GLP1的釋放有關(guān)，這些激素對(duì)維持能量平衡和代謝調(diào)節(jié)至關(guān)重要。

  ★ 內(nèi)源性大麻素   

eCB 系統(tǒng)以其廣泛的生理作用而聞名，包括調(diào)節(jié)食欲（即能量代謝）、葡萄糖和脂質(zhì)代謝，以及其在免疫、炎癥以及微生物群與宿主之間相互作用中的作用。

第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性?xún)?nèi)源性大麻素是 anandamide（N-花生四烯酰乙醇酰胺），它既是 CB1 又是 CB2 配體；

第二個(gè)被鑒定的內(nèi)源性大麻素受體配體是2-花生四烯酰甘油。

對(duì)小鼠、大鼠和人類(lèi)的幾項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究表明，eCB 參與脂肪組織的代謝，并且 eCB 系統(tǒng)的激活促進(jìn)脂肪生成。

eCB系統(tǒng)在腸道屏障功能、腸道微生物群和脂肪組織代謝發(fā)揮重要作用

具體來(lái)說(shuō)，在小鼠中，肥胖和糖尿病期間 anandamide 的存在增加，這通過(guò) CB1 依賴(lài)性機(jī)制觸發(fā)腸道通透性。此外，當(dāng)使用有效的 eCB 激動(dòng)劑藥理激活 eCB 系統(tǒng)時(shí)，它會(huì)增加脂肪生成并破壞腸道屏障。滲透性的增加進(jìn)一步放大了血流中 LPS（即代謝性?xún)?nèi)毒素血癥）的水平，擾亂了腸道屏障并影響了整個(gè)腸道和脂肪組織中的 eCB 系統(tǒng)。

在肥胖的病理狀態(tài)下，eCB 張力的改變和 LPS 水平的升高導(dǎo)致脂肪生成失調(diào)，使最初的不平衡長(zhǎng)期存在，并建立一個(gè)有害的循環(huán)，導(dǎo)致脂肪組織代謝發(fā)生改變。這是一種將腸道微生物群與腸道 eCB 系統(tǒng)連接起來(lái)的新型病理生理學(xué)機(jī)制，在調(diào)節(jié)脂肪生成方面發(fā)揮著重要作用。

脂肪生成與eCB系統(tǒng)

脂肪生成受到內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)和脂多糖（LPS）之間反饋回路的影響。肥胖與eCB系統(tǒng)的變化、血漿LPS水平升高以及腸道微生物群組成的破壞有關(guān)。

腸道微生物群與代謝

肥胖和糖尿病小鼠的腸道微生物群組成發(fā)生了變化，這與代謝功能的變化和eCB系統(tǒng)功能的變化有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型和無(wú)菌小鼠中也得到了證實(shí)。

NAPEPLD酶的重要性

NAPEPLD酶在脂肪細(xì)胞中參與生物活性脂質(zhì)的合成，對(duì)維持正常的代謝功能至關(guān)重要。小鼠模型顯示，缺乏NAPEPLD酶導(dǎo)致自發(fā)的肥胖、胰島素抵抗和炎癥，即使在正常熱量飲食下也是如此。

NAPEPLD酶缺陷小鼠的腸道微生物群轉(zhuǎn)移到無(wú)菌小鼠后，可以復(fù)制出類(lèi)似的代謝表型，包括減少的產(chǎn)熱程序和腸道微生物群的改變。

NAPEPLD酶的失調(diào)可能導(dǎo)致代謝并發(fā)癥。

總之，所有證據(jù)都表明宿主 eCB 系統(tǒng)和腸道微生物群之間存在雙向通訊。然而，還需要進(jìn)一步研究來(lái)找出幾個(gè)潛在的新治療靶點(diǎn)。

  ★  氧脂質(zhì)  

氧脂質(zhì)是一類(lèi)多樣化的生物活性脂質(zhì)分子，源自多不飽和脂肪酸的氧化。腸道微生物群對(duì)氧脂素介導(dǎo)的炎癥過(guò)程有影響。

12,13-DiHOME是一種由亞油酸通過(guò)細(xì)胞色素 P450 和可溶性環(huán)氧化物水解酶的作用形成的氧脂素。12,13-DiHOME 主要由 BAT 或米色脂肪組織產(chǎn)生，運(yùn)動(dòng)、飲食和溫度等因素會(huì)影響其在體內(nèi)的濃度。它具有調(diào)節(jié)脂肪組織中脂肪酸的攝取和寒冷暴露期間的體溫調(diào)節(jié)的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，28 名肥胖青少年男性的 12,13-DiHOME 濃度低于 28 名體重正常的同齡男性，并且隨著劇烈運(yùn)動(dòng)而增加。在高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，給予 12,13-diHOME 兩周可促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至 BAT，降低循環(huán)甘油三酯濃度并增加 BAT中LPL（一種水解脂蛋白中甘油三酯的酶）的基因表達(dá)。

一些腸道細(xì)菌可以產(chǎn)生并分泌 12,13-diHOME。例如，在Welbionis Dysosmobacter產(chǎn)生的幾種生物活性脂質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了 12,13-diHOME ，將這種細(xì)菌給予小鼠可顯著減少（P ?< 0.001）高脂飲食引起的 BAT 變白并增加線(xiàn)粒體活性。

  ★  琥珀酸和 GPR91 的作用  

琥珀酸是三羧酸循環(huán)（也稱(chēng)為檸檬酸循環(huán)或克雷布斯循環(huán)）的中間體，是細(xì)胞代謝和能量穩(wěn)態(tài)的核心。

代謝調(diào)節(jié)

琥珀酸通過(guò)在脂肪細(xì)胞上的GPR91參與代謝調(diào)節(jié)，它可以由微生物通過(guò)碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生，作為分解代謝物出現(xiàn)。

微生物產(chǎn)物的重要性

琥珀酸作為微生物產(chǎn)物，在消耗膳食纖維時(shí)對(duì)代謝健康有益，例如通過(guò)普雷沃氏菌的作用增加琥珀酸的產(chǎn)生。Akkermansia muciniphila等琥珀酸生產(chǎn)者與肥胖、糖尿病和代謝紊亂有負(fù)相關(guān)性。

克羅恩病中的琥珀酸水平

克羅恩病患者的血漿琥珀酸水平顯著高于健康對(duì)照組，且在活動(dòng)性克羅恩病患者的脂肪組織中，SUCNR1的表達(dá)更高。

琥珀酸鹽可能在克羅恩病中促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。

GPR91的作用

GPR91在小鼠白色脂肪組織（WAT）中高度表達(dá)，并調(diào)節(jié)脂肪量和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在Gpr91敲除的小鼠模型中，GPR91的缺失影響新陳代謝和體重，但具體效果（增重/減重）取決于實(shí)驗(yàn)條件。

Gpr91敲除小鼠在常規(guī)飲食下表現(xiàn)出較小的WAT隔室、較小的脂肪細(xì)胞、增加的能量消耗和改善的葡萄糖調(diào)節(jié)。

GPR91可能是肥胖、高血壓和糖尿病治療的潛在靶點(diǎn)。

這些研究結(jié)果揭示了琥珀酸和GPR91在能量代謝和脂肪組織功能中的重要作用，以及在疾病狀態(tài)下可能的病理作用。這為未來(lái)的治病策略提供了新的方向。

06

脂肪組織微生物群

目前的人類(lèi)研究表明，個(gè)體的脂肪組織中存在微生物群特征，并且該特征可能根據(jù)宿主的代謝負(fù)擔(dān)而不同。在本節(jié)中，我們討論這個(gè)新課題，重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：

1）檢測(cè)和表征脂肪組織微生物群的方法和挑戰(zhàn)；

2)  微生物從腸道轉(zhuǎn)移到脂肪組織的潛在來(lái)源和機(jī)制；

3）脂肪組織微生物群在不同脂肪庫(kù)和代謝條件下的多樣性和功能作用；

4)  對(duì)未來(lái)研究和治療干預(yù)的影響和前景。

檢測(cè)和表征脂肪組織微生物群的方法和挑戰(zhàn)

研究脂肪組織微生物群的主要挑戰(zhàn)之一是確保微生物檢測(cè)方法的可靠性和有效性。多項(xiàng)研究使用基于 16S rRNA基因的細(xì)菌定量來(lái)識(shí)別和比較不同脂肪組織庫(kù)和代謝條件下的微生物譜。然而，這種方法具有一些局限性，例如環(huán)境或試劑來(lái)源污染的風(fēng)險(xiǎn)、一些引物和探針的低靈敏度和特異性、以及難以區(qū)分活細(xì)菌和死細(xì)菌。

微生物從腸道轉(zhuǎn)移到脂肪組織的可能途徑

微生物從腸道轉(zhuǎn)移到脂肪組織的起源和途徑尚不完全清楚，但已經(jīng)提出了幾種機(jī)制。

1.

一種可能性是細(xì)菌或其成分通過(guò)增加腸道通透性穿過(guò)腸道屏障，這通常在肥胖和 2 型糖尿病中。

2.

另一種可能性是細(xì)菌或其遺傳物質(zhì)被免疫細(xì)胞主動(dòng)運(yùn)輸，例如巨噬細(xì)胞或樹(shù)突細(xì)胞，從腸道相關(guān)淋巴組織遷移到脂肪組織。

3.

第三種可能性是細(xì)菌或其成分由門(mén)靜脈或淋巴系統(tǒng)攜帶至肝臟或其他器官，在那里它們可以影響局部或全身炎癥和代謝。

脂肪組織微生物群，在不同脂肪庫(kù)和代謝條件下的多樣性和功能作用

脂肪組織微生物群的多樣性和功能作用可能會(huì)因多種因素而異，例如脂肪庫(kù)的解剖位置、宿主的代謝狀態(tài)以及與其他宿主因素的相互作用。

例如，患有或不患有 2 型糖尿病的肥胖個(gè)體的不同脂肪組織庫(kù)（皮下、腸系膜、網(wǎng)膜和肝臟）具有不同的微生物特征，并且這些特征與 BMI 無(wú)關(guān)。

組織特異性定量、分類(lèi)和組成細(xì)菌特征與組織依賴(lài)性炎癥標(biāo)記物和代謝特征相關(guān)。

與體重正常的個(gè)體相比，肥胖個(gè)體的 SAT 細(xì)菌載量較高，細(xì)菌多樣性較低，這些差異與脂質(zhì)代謝和炎癥相關(guān)基因表達(dá)的改變有關(guān)。

母乳中特定細(xì)菌的存在及其起源之間的聯(lián)系

脂肪組織微生物群背景下的另一個(gè)重要挑戰(zhàn)，涉及母乳中特定細(xì)菌的存在及其起源之間的聯(lián)系，以及最終與“粉紅色”脂肪細(xì)胞發(fā)育的可能聯(lián)系。

“粉紅色”脂肪細(xì)胞是一種可以發(fā)現(xiàn)的獨(dú)特脂肪細(xì)胞在懷孕和哺乳期小鼠的皮下脂肪庫(kù)中。這些粉紅色脂肪細(xì)胞是源自皮下白色脂肪細(xì)胞的特殊細(xì)胞，產(chǎn)生并釋放乳汁。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，它們經(jīng)歷了一個(gè)轉(zhuǎn)分化的過(guò)程，成為乳腺肺泡上皮細(xì)胞。證據(jù)還支持這樣的假設(shè)：轉(zhuǎn)分化可以以可逆的方式從白色到粉色、粉色到棕色以及棕色到肌上皮細(xì)胞發(fā)生。

在母乳中發(fā)現(xiàn)了具有獨(dú)特組成的微生物群。健康女性的乳汁中細(xì)菌含量通常較低，主要包括葡萄球菌、鏈球菌、乳酸菌和其他革蘭氏陽(yáng)性菌，如棒狀桿菌、丙酸桿菌和雙歧桿菌，但也可以發(fā)現(xiàn)來(lái)自嚴(yán)格厭氧菌的DNA。它由協(xié)調(diào)的微生物群和互連網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成。

關(guān)鍵的未知因素之一是乳腺組織以及最終母乳中微生物群的改變是否可能影響乳房健康、乳腺脂肪組織以及從白色脂肪細(xì)胞到粉紅色脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。值得注意的是，除了初乳和牛奶之外，無(wú)論是否哺乳的女性的乳腺組織都可能含有微生物群，這可能對(duì)乳腺癌的發(fā)生、進(jìn)展和治療產(chǎn)生影響。

對(duì)未來(lái)研究和治療干預(yù)的影響和前景

脂肪組織微生物群的研究是一個(gè)新穎且有前途的研究領(lǐng)域，可能為代謝疾病的病理生理學(xué)和治療提供新的見(jiàn)解。然而，許多懸而未決的問(wèn)題和挑戰(zhàn)仍然需要解決。例如：

脂肪組織微生物群與代謝結(jié)果之間的因果關(guān)系是什么？

飲食、生活方式、遺傳、藥物或其他環(huán)境因素如何影響脂肪組織微生物群？

我們?nèi)绾尾倏v或調(diào)節(jié)脂肪組織微生物群以改善代謝健康？

需要更多的縱向、介入和機(jī)制研究，以及脂肪組織微生物群數(shù)據(jù)采樣、處理、分析和報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)化方案，來(lái)回答這些問(wèn)題。

07

腸道-脂肪軸以及肥胖和胰島素抵抗生物標(biāo)志物尋找

對(duì)腸道微生物群和脂肪組織之間復(fù)雜相互作用的研究揭示了一種有趣的相互作用，這種相互作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了消化和新陳代謝的范圍。

腸道微生物群影響各種生理過(guò)程，包括能量穩(wěn)態(tài)、炎癥和胰島素敏感性。腸道-脂肪軸代表了一個(gè)雙向通訊系統(tǒng)，涉及腸道微生物群和脂肪組織之間交換的信號(hào)分子、代謝物和免疫介質(zhì)。

脂肪組織曾經(jīng)被認(rèn)為是惰性能量?jī)?chǔ)存庫(kù)，現(xiàn)在被認(rèn)為是一種活躍的內(nèi)分泌器官，可以釋放脂肪因子、細(xì)胞因子和其他具有全身效應(yīng)的因子。另一方面，腸道微生物群產(chǎn)生一系列影響宿主代謝和免疫反應(yīng)的代謝物。腸道微生物群和脂肪組織之間的這種動(dòng)態(tài)相互作用為識(shí)別與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的生物標(biāo)志物開(kāi)辟了新途徑。

這種相互作用產(chǎn)生的潛在生物標(biāo)志物有望識(shí)別有代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，從而實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)和個(gè)性化策略，以減輕肥胖的影響并提高胰島素敏感性。

與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的生物標(biāo)志物

微生物多樣性和組成

腸道微生物群多樣性和特定微生物類(lèi)群豐度的改變與肥胖和胰島素抵抗有關(guān)。例如，脂肪細(xì)胞直徑、葡萄糖和胰島素敏感性的替代指標(biāo)似乎與人類(lèi)中阿克曼氏菌的豐度密切相關(guān)。皮下白色脂肪細(xì)胞直徑與A. muciniphila豐度呈負(fù)相關(guān)，A. muciniphila豐度高的個(gè)體具有較低的平均脂肪細(xì)胞大小。盡管由于許多混雜因素和巨大的個(gè)體差異而仍存在激烈爭(zhēng)論，但某些微生物（核心）特征的識(shí)別，可以作為代謝功能障礙的早期指標(biāo)。

代謝物

微生物代謝物，例如短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸和三甲胺-N-氧化物，可以反映腸道微生物群活動(dòng)，并可能預(yù)測(cè)肥胖和胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。

短鏈脂肪酸水平的增加還與體重、脂肪量、腰圍、空腹血糖、胰島素抵抗和炎癥的減少有關(guān)。

次級(jí)膽汁酸水平升高與體重指數(shù)、腰臀比、空腹血糖、胰島素抵抗和炎癥降低有關(guān)。

三甲胺-N-氧化物水平的增加與體重指數(shù)、腰圍、體脂百分比、空腹血糖、胰島素抵抗、血壓、炎癥和氧化應(yīng)激的增加相關(guān)。

脂肪因子和炎癥標(biāo)志物

受脂肪組織健康影響的大量脂肪因子和炎癥標(biāo)記物的循環(huán)水平可以作為肥胖相關(guān)胰島素抵抗的指標(biāo)。

對(duì)飲食的代謝反應(yīng)

腸道微生物群對(duì)飲食干預(yù)反應(yīng)的個(gè)體差異可能與肥胖風(fēng)險(xiǎn)和胰島素敏感性相關(guān)，為個(gè)性化飲食建議打下了基礎(chǔ)。

微生物-宿主相互作用基因

影響腸道微生物與宿主之間相互作用的遺傳變異可能導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗易感性，為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供遺傳標(biāo)記。

08

從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到臨床：主要挑戰(zhàn)

盡管過(guò)去幾年人們對(duì)腸道微生物群和脂肪組織之間的相互作用獲得了寶貴的見(jiàn)解，但將體外和動(dòng)物研究的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人類(lèi)仍然特別具有挑戰(zhàn)性。

動(dòng)物模型固有的局限性

無(wú)菌小鼠在沒(méi)有腸道微生物群的情況下飼養(yǎng)，可以深入了解某些腸道細(xì)菌或細(xì)菌組合的作用。然而，這些小鼠在發(fā)育過(guò)程中缺乏微生物相互作用，因此代謝發(fā)生改變并損害免疫系統(tǒng)功能，這可能無(wú)法準(zhǔn)確反映人類(lèi)生理學(xué)。

遺傳性肥胖小鼠（如ob/ob和db/db小鼠）有助于我們了解肥胖的病理生理學(xué)，但它們的遺傳基礎(chǔ)限制了它們向人類(lèi)肥胖的轉(zhuǎn)化，因?yàn)?strong>瘦素和瘦素受體缺陷在人類(lèi)中很少見(jiàn)，而且突變會(huì)導(dǎo)致重大肥胖代謝調(diào)節(jié)途徑的破壞。

物種差異與研究成果轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性

另一方面，高脂肪飲食的肥胖小鼠模仿了人類(lèi)肥胖的某些方面，但未能復(fù)制該疾病的多因素性質(zhì)。遺傳和生活方式因素在人類(lèi)肥胖中起著重要作用，并且很難在實(shí)驗(yàn)室中復(fù)制。

由于物種之間的生物學(xué)差異，將動(dòng)物模型的研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為人類(lèi)也具有挑戰(zhàn)性。遺傳變異、飲食、腸道微生物群組成和環(huán)境影響各不相同，使得直接翻譯變得困難。動(dòng)物模型常常過(guò)度簡(jiǎn)化復(fù)雜的人類(lèi)代謝途徑，并且無(wú)法解釋在人群中觀察到的異質(zhì)性。這是動(dòng)物研究的結(jié)果在人類(lèi)研究中經(jīng)常得不到證實(shí)的主要原因之一，也是為什么僅從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)必須謹(jǐn)慎解釋的原因之一。

腸道微生物群的個(gè)體差異和動(dòng)態(tài)性

盡管許多動(dòng)物研究表明，針對(duì)腸道微生物群及其代謝物的干預(yù)措施有望對(duì)抗肥胖和代謝紊亂，但設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)提出了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。腸道微生物群表現(xiàn)出顯著的個(gè)體間差異，因此很難建立在不同人群中產(chǎn)生一致效果的標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)措施。更復(fù)雜的是，腸道微生物群是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，可能受到飲食、藥物、壓力和其他環(huán)境因素等多種因素的影響，并且腸道微生物群的變化可能需要一段時(shí)間才能顯現(xiàn)出來(lái)。

腸道微生物干預(yù)領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化的缺乏延伸到研究設(shè)計(jì)、樣本收集和數(shù)據(jù)分析，使得比較和評(píng)估這些干預(yù)措施的有效性變得極其困難。

干預(yù)參數(shù)的變異性

腸道微生物群干預(yù)的參數(shù)存在相當(dāng)大的變異性。這種差異包括所使用的益生菌和益生元的類(lèi)型、給藥劑量以及干預(yù)的持續(xù)時(shí)間和時(shí)機(jī)。不同的臨床和臨床前研究使用不同的菌株或菌株組合，因此比較它們的功效具有挑戰(zhàn)性。此外，最佳干預(yù)劑量和持續(xù)時(shí)間尚未確定，導(dǎo)致治療方案不一致。干預(yù)開(kāi)始的時(shí)間和給藥途徑也不同，給研究帶來(lái)了額外的可變性。

數(shù)據(jù)收集缺乏標(biāo)準(zhǔn)化

樣本收集方法的變化，例如糞便收集技術(shù)、儲(chǔ)存條件和運(yùn)輸方案，可能會(huì)影響腸道微生物群數(shù)據(jù)的質(zhì)量和一致性。此外，元數(shù)據(jù)（包括飲食信息、生活方式因素、藥物使用和臨床特征）的收集和報(bào)告在研究中通常不一致。缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集程序阻礙了準(zhǔn)確解釋和比較結(jié)果的能力。

糞便樣本的局限性

由于其非侵入性收集方法和足夠的生物量用于分析，糞便樣本仍然是大多數(shù)腸道微生物群研究的主要材料來(lái)源。然而，重要的是要認(rèn)識(shí)到僅依靠糞便樣本時(shí)的局限性，因?yàn)榧S便中的微生物群可能無(wú)法準(zhǔn)確代表腸道內(nèi)不同位置的微生物群落，從而導(dǎo)致不完全了解對(duì)腸道微生物群的作用和對(duì)健康的影響。

腸道微生物群的空間異質(zhì)性

腸道微生物群沿著胃腸道的長(zhǎng)度而變化，其影響因素包括環(huán)境變化、營(yíng)養(yǎng)可用性以及從胃到大腸的不同氧氣水平。不同的微生物群落在這些不同的條件下茁壯成長(zhǎng)。

粘膜與腸腔微生物群的差異

此外，腸腔（糞便）中的腸道微生物群可能與靠近腸壁的粘膜的腸道微生物群有很大不同。粘膜層是宿主與微生物相互作用發(fā)生的動(dòng)態(tài)界面。附著于粘膜的微生物可以具有與內(nèi)腔中自由漂浮的微生物不同的作用和效果。此外，腸道不同部位的微生物群落可能具有不同的代謝活動(dòng)。例如，結(jié)腸中的細(xì)菌通過(guò)發(fā)酵產(chǎn)生各種代謝物，對(duì)宿主健康產(chǎn)生系統(tǒng)性影響。僅研究糞便代謝物可能無(wú)法提供完整的信息，因?yàn)樗鼈兛赡苁艿讲煌c道部分細(xì)菌之間相互作用的影響。

微生物易位與系統(tǒng)性影響

最后，某些細(xì)菌或代謝物可以從腸腔轉(zhuǎn)移到身體的其他部位，可能影響遠(yuǎn)處的器官和系統(tǒng)。了解易位動(dòng)態(tài)和所涉及的特定微生物種群需要更全面的采樣策略，而不僅僅是糞便樣本。然而，迄今為止，尚無(wú)明確的易于臨床使用的生物標(biāo)志物來(lái)全面反映腸道通透性及其動(dòng)態(tài)。因此，盡管糞便提供了寶貴的見(jiàn)解，但認(rèn)識(shí)到它們的局限性并解決準(zhǔn)確描述整個(gè)胃腸道腸道微生物群的挑戰(zhàn)對(duì)于更全面地了解它們?cè)诮】岛图膊≈械淖饔弥陵P(guān)重要。

腸道微生物群分析的技術(shù)挑戰(zhàn)

由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)和工作流程，分析腸道微生物群也面臨著自身的挑戰(zhàn)。不同的研究采用不同的方法來(lái)分析腸道微生物群，例如 16S rRNA 基因測(cè)序、鳥(niǎo)槍法宏基因組學(xué)或宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)。每種方法都有其自身的優(yōu)點(diǎn)和局限性，技術(shù)的選擇會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和全面性。

通過(guò)識(shí)別有助于各種生理過(guò)程的功能性細(xì)菌基因和途徑，使用鳥(niǎo)槍法測(cè)序和生化解釋的功能性宏基因組方法已成為微生物組研究的強(qiáng)大工具，但即使這種技術(shù)也有其局限性。除了高成本、數(shù)據(jù)解釋的復(fù)雜性和功能注釋的挑戰(zhàn)之外，鳥(niǎo)槍法宏基因組測(cè)序僅提供有關(guān)功能基因存在的信息，但可能無(wú)法完全捕獲有關(guān)基因表達(dá)和調(diào)控的信息。此外，不存在用于處理和分析腸道微生物群數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化生物信息學(xué)流程。不同的質(zhì)量控制、分類(lèi)分配和統(tǒng)計(jì)分析方法可能會(huì)導(dǎo)致比較研究結(jié)果的差異和困難。

雖然存在上述困難與挑戰(zhàn)，但科研的步伐不會(huì)就此停止。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，腸道微生物群分析的方法也將不斷改進(jìn)。標(biāo)準(zhǔn)化的技術(shù)和工作流程的建立將有助于提高數(shù)據(jù)的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性，從而推動(dòng)腸道微生物群研究突破。

09

結(jié) 語(yǔ)

與早期將脂肪細(xì)胞描述為儲(chǔ)存和釋放脂質(zhì)的簡(jiǎn)單血管不同，我們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到脂肪細(xì)胞的復(fù)雜性。

當(dāng)我們過(guò)量喂養(yǎng)脂肪細(xì)胞時(shí)，我們開(kāi)始欣賞WAT對(duì)全身健康的無(wú)數(shù)貢獻(xiàn)。了解肥胖相關(guān)的脂肪細(xì)胞功能障礙如何導(dǎo)致疾病狀態(tài)，可能有助于開(kāi)發(fā)新的細(xì)胞靶向策略，改善或恢復(fù)脂肪細(xì)胞功能。

雖然肥胖率持續(xù)上升，包括兒童肥胖率，但我們有了更多新興治療方法來(lái)解決肥胖和相關(guān)的合并癥。鑒于肥胖、脂肪細(xì)胞大小和脂肪細(xì)胞功能障礙之間的緊密聯(lián)系，減少脂肪量（和脂肪細(xì)胞大?。┑牟呗允呛芎玫闹委熌繕?biāo)。

技術(shù)和數(shù)據(jù)整合的進(jìn)步將繼續(xù)為脂肪細(xì)胞如何受到體重增加的影響提供新的見(jiàn)解，并讓我們更清楚地了解肥胖和相關(guān)疾病中的脂肪細(xì)胞功能障礙。

因此，盡管存在挑戰(zhàn)，這方面的研究仍然充滿(mǎn)著無(wú)限的潛力和機(jī)遇。微生物組時(shí)代的重點(diǎn)是了解和利用腸道微生物群的潛力，包括其在不同脂肪組織中的作用，這無(wú)疑是未來(lái)醫(yī)學(xué)和醫(yī)療保健范式轉(zhuǎn)變的重要組成部分。

主要參考文獻(xiàn)：

Cani PD, Van Hul M. Gut microbiota in overweight and obesity: crosstalk with adipose tissue. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Dec 8. 

Hagberg CE, Spalding KL. White adipocyte dysfunction and obesity-associated pathologies in humans. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Dec 12.

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網(wǎng)址: 體重管理的微觀關(guān)鍵：脂肪組織、腸道菌群與肥胖的關(guān)聯(lián) http://m.gysdgmq.cn/newsview150162.html