Xeris制藥12月30日宣布美國食品和藥物管理局(FDA)批準Recorlev（levoketoconazole，左旋酮康唑），用于治療不能選擇手術或無法治愈的庫欣綜合征成年患者的內源性高皮質醇血癥。并計劃于2022年第一季度進行商業(yè)發(fā)布。

Recorlev是一種皮質醇合成抑制劑，是酮康唑(一種類固醇生成抑制劑)的純2S、4R對映異構體。

FDA批準基于兩項積極的3期研究（SONICS和LOGICS）的安全性和有效性數(shù)據，這些研究評估了166名患者的聯(lián)合研究人群，這些患者是典型的接受藥物治療的庫欣綜合征美國成年人群。

關于SONICS研究

SONICS研究達到了其主要和關鍵次要終點，在不增加劑量的情況下顯著降低了平均尿游離皮質醇濃度并使之正?；ㄔ敿毥Y果已在2018年8月公布）。

試驗中30%的患者在使用RECORLEV維持治療六個月后實現(xiàn)平均尿游離皮質醇(UFC)正?；?，而沒有增加劑量（p<0.025）。UFC反應的敏感性分析以及次要和探索性終點支持主要終點。

對于心血管風險的關鍵次要終點，包括空腹血糖、血紅蛋白A1C、總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇、體重和體重指數(shù)(BMI)，RECORLEV顯示出與基線相比具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善(p<0.0001每個）。

關于LOGICS研究

LOGICS是一項雙盲、安慰劑對照的隨機退出研究，達到了其主要和關鍵次要終點，證實了Recorlev與安慰劑相比在使治療反應正?；途S持治療方面的有效性和安全性（詳細結果于2020年9月公布）。

該試驗納入了基線平均尿游離皮質醇(mUFC)至少是正常上限(ULN)1.5倍的庫欣綜合征患者。還允許考慮將先前完成了3期SONICS研究的患者納入LOGICS研究。在隨機撤藥階段之前，79名研究參與者進入了約14至19周的單臂、開放標簽滴定和維持階段。44名患者(包括五名直接從SONICS隨機分配的患者)進入了為期8周的隨機抽取試驗部分，其中22名患者被隨機分配到RECORLEV組，22名患者被隨機分配到安慰劑組。43名患者完成了隨機停藥期。

在LOGICS研究的隨機退出階段結束時，與繼續(xù)使用RECORLEV的患者相比，退出安慰劑組的患者失去mUFC反應的患者多54.5%（分別為95.5%和40.9%；p=0.0002）。在隨機分配至安慰劑組后失去反應的所有21名患者在8周隨機退出階段內接受了早期救援治療，早期救援的中位時間為22天。

在隨機退出階段結束時mUFC正?；拇我K點也具有高度統(tǒng)計學意義，與安慰劑組相比，接受RECORLEV維持mUFC正常化治療的患者多45.5%（分別為50.0%和4.5%；p=0.0015）。

關于其他關鍵次要終點，治療組之間總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇從隨機停藥基線到隨機停藥期結束的平均變化有顯著差異(分別調整p=0.0004和p=0.0056)，表明在改用安慰劑后，盡管最多只有約8周的時間可以看到結果，但RECORLEV治療對膽固醇的獲益具有快速可逆性。在停用安慰劑的最長8周期間，其他次要生物標志物終點(如與血糖相關的終點)未達到具有統(tǒng)計學意義的分離程度。

一般而言，RECORLEV耐受性良好，最初給藥的79名患者中有19%在滴定維持期間因不良事件(AE)而停藥。44名隨機分組的患者均未因AE停藥。在連續(xù)接受RECORLEV的80名患者中，在兩個階段（滴定維持和隨機退出）中報告的最常見AE是惡心（29%）、低鉀血癥（28%）、頭痛（21%）、高血壓（19%）和腹瀉(15%)。在隨機退出階段，至少5%的患者最常報告的AE與安慰劑組相比在RECORLEV組中的頻率更高是高血壓（n=3vs1）、惡心（n=2vs1)和疲勞(n=2vs1)。

在兩個研究階段，在79名接受RECORLEV治療且同時具有基線和基線后肝臟監(jiān)測數(shù)據的患者中，3.8%接受RECORLEV治療的受試者(3名患者)的至少1項血清丙氨酸轉氨酶(ALT)測量值大于5倍ULN，11%(9名患者)的至少1項測量值大于3倍ULN。這些頻率與SONICS試驗期間觀察到的頻率相當。無膽紅素大于1.5倍ULN的病例，無Hy定律，所有膽紅素大于3倍ULN的肝臟異常均消退，無臨床后遺癥(部分病例停用藥物)。

LOGICS中特別關注的不良事件，除了那些與肝臟相關的不良事件外，還有10%（8名患者）報告的與腎上腺功能不全相關的不良事件以及與QT間期延長相關的不良事件。在兩個階段的80名接受RECORLEV治療的參與者中，2.5%或2名患者的QT延長超過500毫秒，這是臨床重要性的閾值。這些報告的特別關注的不良事件都得到解決，通常在劑量減少或在某些情況下永久停止研究藥物后，并且在解決后沒有臨床后遺癥。在SONICS中也進行了類似的觀察。

內源性庫欣綜合征患者，這是一種嚴重的、可能危及生命的罕見疾病，如果治療不當，會出現(xiàn)多系統(tǒng)體征和癥狀。在前瞻性臨床研究中，顯示左旋酮康唑治療可有效降低皮質醇并使皮質醇正常化。

參考來源：Xeris Biopharma Announces U.S. FDA Approval of Recorlev (levoketoconazole) for the Treatment of Endogenous Hypercortisolemia in Adult Patients With Cushing’s Syndrome

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