編者按
GLP-1作為糖尿病治療的靶點之一，其相關(guān)制劑在國內(nèi)外多部指南中得到推薦。其中，貝那魯肽是我國第一個原研具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的GLP-1制劑，也是全球首個氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類藥物，其可作用于多個靶點，顯著降低餐后血糖和體重，且可與多種降糖藥物聯(lián)合，使用方式靈活。目前，由中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院李光偉教授牽頭的一項最新研究正在開展中，將對口服二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿?。═2DM）患者在啟用貝那魯肽方案的聯(lián)合用藥階段進行探索，觀察貝那魯肽聯(lián)合西格列汀對比貝那魯肽治療的療效和安全性。本文對該研究進行簡要介紹，并邀請李光偉教授對研究開展的背景與預期進行了解析。
研究簡介
該研究為一項多中心、平行、隨機、對照臨床試驗，將在中國4家研究中心開展，入選56例年齡18~70歲、HbA1c 8%~11%、使用二甲雙胍穩(wěn)定劑量（≥1000 mg/d）治療3個月以上血糖仍未達標的T2DM患者，在二甲雙胍原治療方案不變的基礎上，以1:1比例隨機分為貝那魯肽聯(lián)合西格列汀治療組和貝那魯肽治療組，治療16周后，比較兩治療方案的有效性和安全性。
圖1. 研究設計
主要終點是兩組HbA1c的變化。次要終點包括治療結(jié)束時各時點血糖、胰島素、胰高血糖素和GLP-1水平的變化以及體重、BMI和腰臀比的變化；同時也關(guān)注兩組脂聯(lián)素和炎癥因子hs-CRP水平的變化，并評估貝那魯肽和西格列汀治療的安全性。
PI專訪
GLP-1受體激動劑在糖尿病防治指南中地位顯著提升
糖尿病的發(fā)病與老齡化和肥胖密切相關(guān)。過去，糖尿病治療存在一個誤區(qū)，即認為只要血糖控制好即可。但是，降糖的同時，很多患者尤其是接受胰島素治療的患者出現(xiàn)了體重增加，這會抵消降糖治療帶來的益處。因此，現(xiàn)在包括2018年ADA/EASD T2DM高血糖管理共識在內(nèi)的國內(nèi)外糖尿病防治指南均明確提出要在降糖的同時兼顧心腦血管風險管理，盡早應用有減少心腦血管疾病風險證據(jù)的藥物。這是糖尿病治療理念和策略的一個重大改變，對糖尿病治療將產(chǎn)生深遠影響。
GLP-1受體激動劑可帶來多重獲益。通過改善胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌來保證短期降糖作用；通過中樞性或周圍性減少攝食、能量吸收，達到短期和長期減重目的。因此，其能夠顯著改善血糖以及死亡、微血管并發(fā)癥等長期結(jié)局。GLP-1受體激動劑已被證實可減少動脈粥樣硬化性心腦血管疾病風險，這是非常獨特的。對于已有動脈粥樣硬化風險及疾病的患者，在二甲雙胍治療基礎上首先要考慮使用GLP-1受體激動劑。
臨床中基于GLP-1受體激動劑的治療方案選擇
GLP-1受體激動劑有很強的降糖作用，可使HbA1c降低1%，與磺脲類、雙胍類及噻唑烷二酮類藥物效果相似，從降糖方面來說是非常好的藥物。但是，在嚴重高血糖患者中，起始單用GLP-1受體激動劑效果欠佳，因為血糖太高會抑制胰島素分泌，故早期與胰島素聯(lián)合是非常好的組合，可選擇胰島素多次注射與GLP-1受體激動劑聯(lián)用，或者基礎胰島素與GLP-1受體激動劑聯(lián)用。從長期來看，基礎胰島素與GLP-1受體激動劑聯(lián)用是非常好的方案，簡單、有效且安全。因此，輕中度高血糖單用GLP-1受體激動劑即可，但嚴重高血糖時GLP-1受體激動劑與其他藥物聯(lián)合應用效果更好。所以，臨床中應用GLP-1受體激動劑時，在合適的患者中需選擇聯(lián)合治療方案。
研究貝那魯肽聯(lián)合DPP-4抑制劑治療的臨床意義
貝那魯肽是由中國人研發(fā)的具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的人源GLP-1制劑，其既不是GLP-1類似物，也不是GLP-1受體激動劑。因為它是人源GLP-1制劑，其氨基酸序列與人源完全一致，不存在會產(chǎn)生抗體的擔憂，具有獨特優(yōu)勢。前期研究發(fā)現(xiàn)，貝那魯肽有效降糖，且減重作用非常突出。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，每天應用三次貝那魯肽的減重作用優(yōu)于現(xiàn)有GLP-1受體激動劑。但是，相關(guān)經(jīng)驗有限，還需開展進一步研究。
未來，我們可探討這種人源GLP-1制劑的各種應用方式。比如，用泵治療或聯(lián)合其他藥物治療。從改善一天多次注射的依從性上來看，人源GLP-1制劑貝那魯肽聯(lián)合DPP-4抑制劑使用可減少每天注射次數(shù)、提高患者接受度。因此，在應用貝那魯肽降糖、減重的基礎上，加用DPP-4抑制劑很可能會是更好的一種聯(lián)用方案。但是，目前尚無相關(guān)證據(jù)。正在開展中的“貝那魯肽聯(lián)合西格列汀對比貝那魯肽治療二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者的療效和安全性觀察”研究旨在確定DPP-4抑制劑與貝那魯肽聯(lián)用的減重及降糖作用的強度。另外，了解清楚貝那魯肽從原來需要一天注射三次，可否改為現(xiàn)在每天注射兩次或一次。希望該研究有助于我們更好地了解人源GLP-1制劑在降糖、減重等方面的作用，也為確定其是否區(qū)別于其他GLP-1類藥物進而能夠在未來T2DM患者個體化治療方面提供更多證據(jù)支持。
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（來源：《國際糖尿病》編輯部）
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