導語：計算算法和工具的進步使得使用計算病理學預測癌癥患者的結果變得可行。然而，由于對腫瘤免疫微環(huán)境的了解不足，從治療前的組織病理學圖像預測臨床結果仍然是一項具有挑戰(zhàn)性的任務。

背景介紹

今天小編為大家?guī)淼倪@篇文章，作者描述了一種自動、準確、全面、可解釋和可重復的全幻燈片圖像 (WSI) 特征提取管道，稱為基于圖像的病理注冊和分割統(tǒng)計 (IMPRESS)。文章發(fā)表在《Npj Precision Oncology》上，影響因子為：10.092，文章題目為：Artificial intelligence reveals features associated with breast cancer neoadjuvant chemotherapy responses from multi-stain histopathologic images。

數(shù)據(jù)介紹

這項研究包括 62 名 HER2 陽性乳腺癌 (HER2+) 女性患者和 64 名接受新輔助化療 (NAC) 和后續(xù)手術切除治療的三陰性乳腺癌 (TNBC) 女性患者。

技術路線

本研究技術路線如圖1所示 ，包括H&E圖像采集和分割、IHC圖像采集和分割以及H&E-IHC圖像配準。給定輸入配對的 H&E 和 IHC WSI，使用相應的 H&E WSI 作為固定參考對每個 IHC WSI 執(zhí)行自動非剛性配準。利用由病理學家訓練的深度神經(jīng)網(wǎng)絡“DeepLabV3”標記TCGA乳腺癌H&E圖像，進行H&E組織分割，并識別出四個感興趣區(qū)域，包括間質區(qū)（Stroma）、腫瘤區(qū)（Tumor）、淋巴細胞聚集區(qū)（Lymph）和排除區(qū)域。所有包含的區(qū)域（基質、腫瘤和淋巴）被定義為所有 H&E 區(qū)域（全部）。

圖 1

結果解析

01隊列的臨床和組織病理學特征

本研究包括 62 名 HER2 陽性 (HER2+) BC 和 64 名 TNBC 女性患者，接受 NAC 和手術切除治療。HER2+ BC患者接受阿霉素/環(huán)磷酰胺/紫杉醇聯(lián)合抗HER2靶向治療，其中24例（39%）有殘留腫瘤。TNBC 患者接受標準 NAC（阿霉素/環(huán)磷酰胺/紫杉醇）治療，其中 37 名患者（58%）有殘留腫瘤。這些患者的臨床和組織病理學特征總結于表1。此外，表1進一步報告了HER2+和TNBC亞型的外部隊列特征。外部隊列包括40名經(jīng)組織病理學證實的浸潤性乳腺癌患者，他們接受了NAC并隨訪完成 NAC 后進行向上手術。根據(jù) ASCO/CAP 指南更新指南的標準，使用 HER2 IHC 或 FISH 對活檢標本確定 HER2 狀態(tài)。

表1

02功能構建

圖 2a、b 顯示了 H&E 圖像及其分割結果的示例。通過基于顏色的 K 均值分割來識別多重 IHC 標記，包括 CD8（綠色）、CD163（紅色）和 PD-L1（棕色）。圖2c、d顯示了IHC圖像及其分割結果。所有結果均由兩位病理學家審查和確認。接下來，本研究構建了基于人工智能的自動、準確、全面、可解釋和可重復的 WSI 特征提取管道，并生成 36 個基于圖像的病理注冊和分割統(tǒng)計（IMPRESS）特征。圖2f以CD8為例演示了如何計算IMPRESS特征。

除了 IMPRESS 特征外，還利用了臨床特征和分子標志物（ER、PR 和 HER2）的狀態(tài)。在HER2+隊列中，采用年齡、雌激素受體狀態(tài)(ER+/?)、雌激素受體百分比(ER%)、孕激素受體狀態(tài)(PR+/?)、孕激素受體百分比(PR%)、HER2與17號染色體的表達比(HER2/ CEP17)等6個特征。在 TNBC 隊列中，年齡是唯一可用的臨床特征，因為 ER、PR 和 HER2 均為陰性。

圖 2

03使用IMPRESS功能的機器學習模型預測NAC結果

本研究采用 LASSO 正則化邏輯回歸來評估所提出的 IMPRESS 特征的預測能力。 本研究比較了四組特征，包括全部36個IMPRESS加臨床特征（IMPRESS）、IMPRESS H&E圖像特征加臨床特征[IMPRESS（僅H&E）]、IMPRESS IHC圖像特征加臨床特征[ IMPRESS（僅 IHC）]，病理學家評估 IHC 圖像特征加上臨床特征（病理學家）。

本研究首先將 IMPRESS 與 IMPRESS（僅限 H&E）和 IMPRESS（僅限 IHC）進行比較。從表 2 和圖 3a 中，發(fā)現(xiàn) IMPRESS 的 AUC 顯著高于 IMPRESS（僅 H&E）和 IMPRESS（僅 IHC)。同樣，從表 2 和圖 3b 中，發(fā)現(xiàn) IMPRESS 的 AUC 顯著高于 IMPRESS（僅 H&E）和 IMPRESS（僅 IHC)。結果表明，結合 H&E 和 IHC 組織病理學圖像可以提取額外的特征，以改善對 NAC 預測的響應。

表 2

圖 3

04IMPRESS特征在預測NAC結果方面優(yōu)于病理學家

在 HER2+ 隊列中，本研究發(fā)現(xiàn) IMPRESS 的表現(xiàn)明顯優(yōu)于病理學家評估的特征（圖 3a）。在 TNBC 隊列中，本研究發(fā)現(xiàn) IMPRESS 的表現(xiàn)（AUC = 0.7674 ± 0.0209）比病理學家評估的特征（AUC = 0.7626 ± 0.0095）稍好，t 檢驗統(tǒng)計量 = 0.94（圖 3b）。詳細性能總結于表 2 中。這些結果表明，從 H&E 和 IHC 組織病理學圖像中提取的基于 AI 的特征可以實現(xiàn)與病理學家評估的特征相同或更好的性能，并且是開發(fā)機器學習算法以預測乳腺癌患者對NAC的反應的首選輸入。

05機器學習模型中的特征重要性分析

為了系統(tǒng)地評估主導預測的關鍵特征，本研究總結了圖 3c（HER2+ 隊列）和圖 3d（TNBC 隊列）中 LASSO 正則化邏輯回歸產(chǎn)生的特征系數(shù)。對于 HER2+ 隊列，前 5 個有利預后標志物中的 3 個與淋巴細胞聚集區(qū)域相關，包括 CD8 比率、CD163 比率和 PD-L1比率。HER2/CEP17比值這一有利的臨床預后標志位居第三，這與參考文獻中的發(fā)現(xiàn)相呼應，表明高 HER2/CEP17 比率與 pCR 顯著相關。相比之下，前五個不良預后標志物中的四個與臨床變量相關，包括年齡、ER 比率、PR 陽性和 PR 比率。第二強的不良預后標志物是基質：CD8 比例。對于 TNBC 隊列，前 5 個有利的預后標志物是淋巴：PD-L1 比例、淋巴：PD-L1 比例、腫瘤：CD8 比例、腫瘤：CD8 純度和淋巴：CD163 比例。前五個不良預后標志物是基質：CD8 比例、年齡、腫瘤：PD-L1 比例、基質：CD8 比例和淋巴：CD8 純度。從這些結果中，可以觀察到與淋巴細胞聚集區(qū)域（淋巴）相關的特征是 pCR 最有利的預后標志物。此外，年齡起著相反的作用，在 HER2+ 隊列中比在 TNBC 隊列中更為重要。

HER2+ 和 TNBC 隊列之間系數(shù)重要性的比較如圖 3e 所示。HER2+ 和 TNBC 隊列中的一些 IMPRESS 特征一致。例如，淋巴：PD-L1 比例和腫瘤：CD8 比例是 pCR 的共同有利特征；年齡和基質：CD8 比例是 pCR 的常見不良特征。然而，本研究也觀察到 HER2+ 和 TNBC 隊列之間存在一些差異：CD8 和 CD163 在 HER2+ 隊列中發(fā)揮更重要的作用，而 PD-L1 在 TNBC 隊列中提供更多信息。在下面的單變量分析中也可以觀察到類似的結果（圖3f，g）。

06NAC響應的單因素分析

由于基于 AI 的 IMPRESS 特征在預測 pCR 方面優(yōu)于病理學家評估的特征，并且與 RCB 相關，因此本研究進一步進行了單因素分析，以研究 IMPRESS 特征和 NAC 反應之間的關系，并確定在HER2+和TNBC隊列之間預測NAC反應方面顯示顯著差異的特定IMPRESS特征。

本研究通過使用雙側學生t檢驗將pCR病例與殘留腫瘤病例進行比較。差異最顯著的前 5 個有利/不利特征如圖 3f （HER2+ 隊列）和圖 3g（TNBC 隊列）所示。本研究發(fā)現(xiàn)pCR病例與殘留腫瘤病例中最顯著不同的特征與機器學習方法識別的特征高度一致，例如淋巴：CD163比率，淋巴：CD8 比率，這是 HER2+ 病例的兩個最有利的特征，通過單因素分析和機器學習模型確定。然而，單因素分析確定的一些特征與機器學習結果不一致。例如，腫瘤：CD163 純度是 HER2+ 病例的不良特征之一，但在機器學習中并未識別出來（圖 3c）。在 TNBC 病例中也發(fā)現(xiàn)了類似的不一致，例如淋巴：CD8 比例。

為了提出 IMPRESS 特征與 pCR 之間關系的另一種觀點，使用 Spearman 等級相關系數(shù) (SCC) 來評估特征之間與 pCR 關系的差異。SCC結果與機器學習特征重要性結果（圖3c，d）和單因素分析結果（圖3f，g）基本一致，特別是與淋巴細胞聚集區(qū)域和腫瘤區(qū)域相關的特征。這些結果證實了 NAC 前 TIL 在預測 pCR 中的重要作用。

07IMPRESS特征與殘留癌癥負擔之間的關系

除了 pCR 之外，本研究還計算了殘留腫瘤患者的殘留癌癥負荷 (RCB)。HER2+ 隊列中的 RCB 中位數(shù)為 1.39，范圍為 0.91-4.14。TNBC 隊列中的 RCB 中位數(shù)為 2.01，范圍為 0.80-4.27。對于 pCR 患者，RCB 定義為 0。使用具有兩側 P 值的 SCC ρ 的非參數(shù)統(tǒng)計來檢查 IMPRESS 特征和 RCB 之間的關系。來自機器學習分析的前 5 個最有利和最不利的 IMPRESS 預后特征與 RCB 進行了進一步比較[圖4a (HER2+)和圖4b (TNBC)]。

如圖4a所示，HER2+病例顯示淋巴：CD8比率、淋巴：CD163比率、淋巴：PD-L1比率和淋巴：CD8比率與RCB顯著負相關。相反，基質：CD8比例和腫瘤：CD163純度與RCB顯著正相關。從圖 4b 中的 TNBC 隊列來看，淋巴 PD-L1 比例與 RCB 顯著負相關。相反，基質：CD8比例與RCB呈正相關。這些結果表明，NAC 前圖像中基于 AI 的 IMPRESS 特征也可以定量預測 RCB 值。

圖 4

08相關性分析揭示了IMPRESS特征中的潛在依賴性

為了充分研究 IMPRESS 特征之間的關系并揭示潛在的依賴關系，本研究對成對的 SCC 進行了分析（圖 5）。這些成對的 SCC ρ 證明了每對 IMPRESS 特征之間的潛在關系?？傮w特征相關性在 HER2+ 隊列（圖 5a）和 TNBC 隊列（圖 5e）之間存在細微差異。

面積比特征的所有 SCC ρ 均為正值。本研究對來自不同 IHC 標記的高度相關的面積比特征特別感興趣。對于 HER2+ 的面積比（圖 5b），來自不同 IHC 標志物的最相關的比值統(tǒng)計數(shù)據(jù)是基質：PD-L1 比率和全部：CD163 比率；基質：CD163 比率和基質：PD-L1 比率。對于TNBC的面積比（圖5f），來自不同IHC標志物的最相關的比率統(tǒng)計數(shù)據(jù)是基質：PD-L1比率和基質：CD8比率；全部：PD-L1 比率和基質：CD8 比率；全部：PD-L1 比率和全部：CD8 比率。面積比統(tǒng)計結果表明，HER2+中PD-L1面積比與CD163的相關性最強，而TNBC中與CD8的相關性最強。

對于 IMPRESS 特征中的比例統(tǒng)計，在相同的 H&E 區(qū)域內(nèi)觀察到正相關。相反，在不同的 H&E 區(qū)域觀察到負相關（圖 5c、d）。本研究對來自不同 H&E 地區(qū)且負相關性最強的特征特別感興趣。在 HER2+ 中（圖 5c），負相關比例統(tǒng)計量最大的是腫瘤：H&E 比例和基質：H&E 比例；腫瘤：CD163 比例和基質：CD163 比例。在TNBC中（圖5g），最負相關的比例統(tǒng)計是腫瘤：H&E比例和基質：H&E比例；腫瘤：CD163 比例和基質：CD163 比例。比例統(tǒng)計結果表明，CD163 是腫瘤或間質區(qū)域中負相關性最強的 IHC 標記物。

對于 IMPRESS 特征中的純度統(tǒng)計，在相同的 IHC 標記內(nèi)觀察到正相關。相反，不同 IHC 標記之間觀察到負相關（圖 5d、h）。本研究對來自不同 IHC 標記且負相關性最強的那些特征特別感興趣。在 HER2+ 中（圖 5d），不同 IHC 標記物的負相關純度統(tǒng)計數(shù)據(jù)是淋巴：CD163 純度和淋巴：CD8 純度；基質：CD163 純度和全部：CD8 純度；腫瘤：CD163 純度和腫瘤：PD-L1 純度。在TNBC中（圖5h），來自不同IHC標記的最負相關的純度統(tǒng)計是基質：CD163純度和基質：CD8純度；基質：CD163 純度和全部：CD8 純度。純度統(tǒng)計結果表明，CD163 和 CD8 是兩個最不同的 IHC 標記，在不同的 H&E 區(qū)域中相互競爭。

圖 5

小編總結

本研究構建了一個自動、準確、全面、可解釋和可重復的 WSI 特征提取管道 (IMPRESS)，并使用這些 IMPRESS 特征開發(fā)機器學習模型來預測乳腺癌患者對 NAC 的反應。使用組合特征集的機器學習模型顯示出良好的性能，特別是對于 HER2+ 亞型。單因素分析確定了 pCR 相關和 RCB 相關的圖像特征，這些腫瘤免疫微環(huán)境信號可以用作預測標記或用于改進一線治療的選擇，這可能是精準腫瘤學的重要參與者。

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