通過身體質(zhì)量指數(shù)或中央肥胖 (

腰圍 )

測得的超重與肥胖，和腦萎縮、腦白質(zhì)改變、血腦屏障完整性破壞相關(guān)，并且能夠增加晚發(fā)型癡呆與阿爾茨海默病的風(fēng)險。這種相關(guān)性促使我們提出“為何身體質(zhì)量指數(shù)與腦健康及癡呆風(fēng)險相關(guān)”的疑問。因為在人類觀察性試驗與臨床研究中顯示脂肪因子與癡呆具有相關(guān)性，所以近期柳葉刀雜志發(fā)表最新綜述，詳細(xì)探討了脂肪因子，在這種相關(guān)性中扮演的角色。具體內(nèi)容如下：

摘要

自 2003

年起，首篇報道“在女性中，阿爾茲海默病風(fēng)險與更高 BMI

值相關(guān)”的文章發(fā)布之后，關(guān)注中晚年 BMI

值與癡呆風(fēng)險的研究逐漸增多。例如，有研究提示，中年 BMI

值增高或中央肥胖的患者，晚年發(fā)生癡呆的風(fēng)險升高兩倍。依據(jù) BMI、腰圍以及預(yù)測心血管風(fēng)險和整體死亡率的腰圍 -

臀圍比率（WHR）確定的超重與肥胖患者，脂肪因子水平與癡呆或阿爾茨海默病間具有相關(guān)性。而中年過后，BMI

值趨于下降，與沒有癡呆的患者相比，臨床癡呆患者，BMI

或體重更低。

表一：肥胖測量方式及界定范圍

身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）

中心（腹部）肥胖

腰臀圍比值（WHR）

常用肥胖診斷指標(biāo)，即體重（kg）/身高2（m2）；1kg/ m2 =1單位的BMI

以厘米或英寸計算腰圍

腰圍與臀圍的比值

<18.5 kg/ m2 =低重；

18.5-24.9 kg/ m2 =正常；

25.0-29.9 kg/ m2 = 超重；

≥30 kg/ m2   =肥胖；

≥40 kg/ m2=III級肥胖；

男性≤102 cm (≤40 inches)=健康；

女性≤88 cm (≤35 inches)=健康

男性<0.90健康；

女性<0.80健康

這種相反的流行病學(xué)研究結(jié)果引起激烈的討論（圖一）。中年肥胖與癡呆風(fēng)險增加相關(guān)，可能由于血管機(jī)制的參與；而晚年 BMI

值與體重的下降，可能反映了神經(jīng)退行性病變過程以及穩(wěn)態(tài)的破壞。但是 BMI、腰圍、WHR

值通過什么轉(zhuǎn)化為癡呆風(fēng)險上的差異？答案之一是白色脂肪組織（WAT）的含量以及分泌能力。

圖一：可能與癡呆相關(guān)的 BMI

軌跡（脂肪因子可能參與：能量平衡、代謝、血栓、高血壓、炎癥等過程）

圖注：紅線代表 --

癡呆；紫線代表 --

沒有癡呆。  箭頭從左到右，箭頭 1：脂肪來源的因子形成大腦；  箭頭 2：肥胖 --

癡呆風(fēng)險的增加 （炎癥細(xì)胞因子增加風(fēng)險；脂聯(lián)素、降脂素、PAI-1、MCP-1、生長因子作用不確定），下方：瘦素 --

對癡呆風(fēng)險沒有影響； 箭頭 3：在癡呆發(fā)病前 BMI

值的降低，意味著癡呆風(fēng)險的增加； 箭頭 4：瘦素具有保護(hù)作用；脂聯(lián)素、炎性細(xì)胞因子、PAI-1、生長因子作用不確定

WAT

是內(nèi)分泌組織，可以分泌上百種細(xì)胞信號分子，即脂肪因子。脂肪組織的內(nèi)分泌功能，可能提供了脂肪組織與主要神經(jīng)退行性變以及衰老相關(guān)血管疾?。ㄕJ(rèn)知障礙、癡呆）間的有關(guān)線索。其它潛在影響脂肪組織與癡呆風(fēng)險的因素包括：缺乏體育鍛煉、飲食構(gòu)成（營養(yǎng)、非營養(yǎng)）、飲食習(xí)慣、健康與疾病狀態(tài)、遺傳背景，但是對這些因素的探討超出了本文的范圍。本篇綜述，主要定義并且討論了脂肪因子的潛在作用。

脂肪組織與脂肪因子

WAT

是一種復(fù)雜的組織，由基質(zhì)層與成熟脂肪細(xì)胞層構(gòu)成。基質(zhì)層又由脂肪來源干細(xì)胞或前脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管以及神經(jīng)細(xì)胞組成。脂肪來源性干細(xì)胞可以自我更新，并且能夠分化為脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞甚至神經(jīng)元樣細(xì)胞。而成熟的脂肪細(xì)胞層由完全分化的脂肪細(xì)胞組成。

脂肪因子包括上百種由 WAT

細(xì)胞分泌的多肽類物質(zhì)，有時被稱為脂肪分泌或 adipokinome。相比于皮下 WAT，內(nèi)臟脂肪組織能夠釋放更多的脂肪因子。由于內(nèi)臟脂肪組織與腰圍增加或 WHR

值相關(guān)，而非單純確定身體肥胖的方法（例如人體測量），因此被用于研究作用機(jī)制。相似的，BMI

主要反應(yīng)成人整體脂肪情況，具有相對良好的相關(guān)性，無論身體組成隨年齡發(fā)生何種變化。

Adipokine（脂肪因子） 或 adipocytokine（脂肪細(xì)胞因子），主要由 adipose (

脂肪 /adipo-)，cell（細(xì)胞 /-cyto-）與 movement（運(yùn)動 /-kinos）組成。脂肪因子最初意味著由脂肪組織分泌的免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子。但隨著這一詞語的廣泛使用，其含義也得到擴(kuò)展。目前脂肪因子,

可以代表細(xì)胞因子、急性期反應(yīng)物、生長因子、其它炎性介質(zhì)、脂肪組織分泌的激素（如瘦素）、以及其他化學(xué)信使。

脂肪因子通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌等機(jī)制發(fā)揮作用，有的脂肪因子能夠同時影響外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)程。瘦素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素 -6（IL-6） 是 3

種廣為人知的與癡呆相關(guān)的脂肪因子。人體除脂肪組織外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)脂肪含量最高。在 CNS

中，脂肪并不存儲于脂肪組織中，而是通過脂肪酸組成髓鞘層，繼而包繞腦與脊髓內(nèi)的軸索。

CNS

來源的脂肪因子可以由不同腦區(qū)內(nèi)的非脂肪細(xì)胞類型與核團(tuán)生成，例如調(diào)節(jié)飲食行為的下丘腦弓狀核。另一方面，由于癡呆所報道的神經(jīng)退行性病變與血管病變進(jìn)程，能夠影響多個腦區(qū)及核團(tuán)；因此在神經(jīng)退行性病變與血管病變過程中，脂肪因子可能被改變，并通過反饋作用加劇神經(jīng)退行性病變進(jìn)程，盡管尚未被證實。

由于疾病或潛在功能受損，肥胖與老年個體的脂肪因子釋放可能失調(diào)。而詞語 Inflamm-agin（炎癥導(dǎo)致老化）與 adiposopathy（脂肪病變 )，代表脂肪組織失調(diào)。脂肪病變，主要意味著脂肪細(xì)胞過度肥大，導(dǎo)致脂肪組織旁分泌與內(nèi)分泌失調(diào)，并且與心血管疾病相關(guān)。脂肪組織這種功能與結(jié)構(gòu)的改變，有助于引起衰老相關(guān)的癥狀，包括身體（體重下降、肌肉衰減癥）與功能減弱（日常生活能力受損）。

表二，列舉了目前，人體內(nèi)被廣泛研究的脂肪因子。這些分子可以根據(jù)主要作用分類，如下表所示。然而，每個脂肪因子可以有多種功能，并且可以有功能的重疊。例如：瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1），肝細(xì)胞生長因子（HGF）與神經(jīng)生長因子（NGF） 等參與了炎癥、內(nèi)皮功能障礙、高血壓、動脈粥樣硬化等過程。

另外，脂肪因子能夠與非脂肪激素相互作用，放大彼此的功能。胰島素能夠直接作用于下丘腦核，而瘦素與胰島素，均是胰島素抵抗的調(diào)節(jié)因子，例如觀察性研究顯示，下丘腦處阿片促黑激素皮質(zhì)素原 (POMC)

神經(jīng)元表達(dá)瘦素與胰島素受體，并且調(diào)節(jié)能量平衡與糖代謝。而 POMC

神經(jīng)元缺少瘦素與胰島素受體的小鼠模型，會表現(xiàn)出系統(tǒng)性胰島素抵抗。因此，胰島素與瘦素對 POMC

神經(jīng)元的直接作用，可能是維持正常糖代謝所必須的。

表二：可能與 AD

相關(guān)的脂肪因子

能量平衡與代謝

炎癥

血栓與高壓

生長因子

棕色脂肪

1.Adiponectin/脂聯(lián)素；

2.Adipsin (complement factor D)/降脂素（補(bǔ)體因子D）；

3.Dipeptidyl peptidase-4/二肽基酶IV；

4.Leptin/瘦素；

5.Omentin/網(wǎng)膜素；

6.Lipocalin2/脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2；

7.Resistin/抵抗素；

8.Retinol binding protein-4/視黃醇結(jié)合蛋白-4；

9.Vaspin/內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑；

10.Visfatin (pre-B-cell enhancing factor)/內(nèi)脂素（前B細(xì)胞增強(qiáng)因子）

1.Interleukin 6/白細(xì)胞介素6(IL-6)；

2.IL-10 ；

3.IL-1；

4.IL-8；

5．MCP-1/單核細(xì)胞趨化蛋白1；

6.TNFα/腫瘤壞死因子α

1.Serum amyloid A/血清淀粉樣蛋白A；

2.C-reactive protein/C反應(yīng)蛋白；

3.PAI-1/纖溶酶原激活物抑制劑；

4.Proteins of the renin angiotensin   system/腎素-血管緊張素系統(tǒng)蛋白

1.Nerve growth factor/神經(jīng)生長因子（NGF）；

2.Hepatocyte growth factor/肝細(xì)胞生長因子（HGF）

1.Fibroblast growth factor 21/成纖維生長因子21；

2.IL-6；

3.Insulin-like growth factor 1/胰島素樣生長因子1

接下來，研究者首先探討流行病學(xué)研究中，所報道的與癡呆相關(guān)的脂肪因子；其次，選擇性闡述了由于自身生物學(xué)功能，而可能與腦病變、癡呆相關(guān)的脂肪因子。盡管，本文提示脂肪因子可能是連接肥胖與癡呆的關(guān)鍵因素，但目前沒有針對脂肪因子或其它與認(rèn)知障礙 /

癡呆相關(guān)因素的藥理學(xué)干預(yù)手段。

能量平衡與代謝

（一）瘦素 ：

瘦素是一個分子量為 16kDa

的蛋白類激素，主要由脂肪組織分泌，并且與 BMI

正相關(guān)。外周瘦素能夠進(jìn)入 CNS

與腦脊液內(nèi)，并且作用于腦內(nèi)特定區(qū)域，如下丘腦或海馬區(qū)。另外，瘦素除了能夠被轉(zhuǎn)運(yùn)至 CNS

外，一些研究提示，人類以及大鼠腦內(nèi)也會產(chǎn)生瘦素（如下丘腦、大腦皮層、小腦）。瘦素主要通過瘦素受體 A

的作用，而穿過血腦屏障；其它轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制尚未研究清楚。

瘦素具有調(diào)節(jié)食物攝取與能量消耗，改善胰島素敏感性、促進(jìn)脂肪分解、抑制脂肪形成等作用。并且，瘦素是目前研究最廣泛的，與大腦結(jié)構(gòu)及功能相關(guān)的脂肪因子，對大腦相關(guān)的認(rèn)知及老化有一定作用。

瘦素能夠影響下丘腦功能，以及由海馬區(qū)控制的學(xué)習(xí)與記憶過程。試驗性數(shù)據(jù)顯示，瘦素能夠與其它脂肪因子直接作用于下丘腦核（如弓狀核），并通過產(chǎn)生食欲素與厭食肽調(diào)節(jié)能量消耗及食物攝取。另外，瘦素有利于海馬 CA1

神經(jīng)元突觸前、突觸后遞質(zhì)釋放，從而改善相關(guān)的學(xué)習(xí)與記憶功能。在小鼠內(nèi)，瘦素可能在最早期階段參與下丘腦形成，從而加強(qiáng)認(rèn)知。

在體外，瘦素降低β-

分泌酶的活性，增加 APOE-

依賴的β淀粉樣蛋白（Aβ）攝取，并且通過脂解機(jī)制反過來影響 Aβ。人類研究提示，高濃度瘦素及高 BMI

值與晚年癡呆風(fēng)險的降低相關(guān)。長期隨訪與橫斷面研究顯示瘦素與癡呆間沒有關(guān)系。

因為相比于發(fā)展為癡呆的患者，瘦素水平在沒有發(fā)展為癡呆的成人中更高（癡呆前驅(qū)期），所以瘦素的潛在作用之一可能是增強(qiáng)認(rèn)知。考慮到瘦素與 BMI

相關(guān)癡呆間的密切關(guān)系，進(jìn)一步研究需要關(guān)注健康老年個體中瘦素的獨立作用。

（二）脂聯(lián)素

脂聯(lián)素（ACRP30）主要以三聚體、六聚體和高分子量多聚體 3

種形式存在；可以調(diào)節(jié) CNS

與外周的炎癥反應(yīng)，能量消耗，食物攝取，以及一些代謝進(jìn)程，包括葡萄糖調(diào)節(jié)與脂肪酸分解代謝。它是一種有效的胰島素增敏劑，并且循環(huán)濃度與胰島素、代謝綜合征、肥胖、2

型糖尿病、心血管疾病呈負(fù)相關(guān)。

相比于肥胖、糖尿病、心血管疾病中的總脂聯(lián)素，高分子量脂褐素或高分子量脂聯(lián)素與總脂聯(lián)素之比，或許可以更好的指示胰島素敏感性。脂聯(lián)素只能通過脂肪組織生成。然而，在人類及大鼠腦脊液內(nèi)，能夠檢測到三聚體或低分子量脂聯(lián)素。在人類研究中，腦脊液（CSF）與血漿內(nèi)脂聯(lián)素比值，低于大鼠 1000

倍。并且，CSF

內(nèi)無法檢測到高分子量脂聯(lián)素，均提示只有小的脂聯(lián)素才能夠通過血腦屏障。因此，目前腦內(nèi)脂聯(lián)素的來源，仍然無法確定。

脂聯(lián)素的作用，主要受到脂聯(lián)素兩種受體調(diào)節(jié)（AdipoR1、AdipoR2）。這些受體的表達(dá)于脂肪組織、腦、卵巢、胎盤、子宮內(nèi)膜中。并且，AdipoR1

與 AdipoR2

還廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦微血管、下丘腦、海馬及腦干中。

一項前瞻性研究提示，晚年（年齡≥70

歲）女性 BMI

與血內(nèi)高分子量脂聯(lián)素的濃度間負(fù)相關(guān)。而脂聯(lián)素與 BMI

間的反向相關(guān)性，可能導(dǎo)致預(yù)想的高脂聯(lián)素濃度與癡呆及阿爾茨海默癥發(fā)病率相關(guān)；因為在臨床診斷之前及診斷之后，癡呆個體傾向于喪失體重。

（三）降脂素 /

補(bǔ)體因子 D

血漿降脂素與年齡負(fù)相關(guān)，并且可能與 BMI、WHR

及超重、肥胖正相關(guān)。人類觀察性研究，并未發(fā)現(xiàn)降脂素與癡呆間具有相關(guān)性。

血栓與高壓

(

四 )PAI-1/

纖溶酶原激活物抑制劑 -1：

肥胖兒童、青少年、成年個體，血漿 PAI-1

的增加，主要是脂肪細(xì)胞分泌的結(jié)果。PAI-1

通過抑制組織型纖溶酶原激活劑與尿激酶型組織纖溶酶原激活劑，而影響血管健康。中央肥胖的成人與纖溶作用降低相關(guān)，可能是由于 PAI-1

的增加所導(dǎo)致。

盡管，外周 PAI-1

與肥胖相關(guān)，但外周 PAI-1

可能不會影響腦內(nèi)進(jìn)程；因為尚未發(fā)現(xiàn)能夠攜帶 PAI-1

穿過血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。在小鼠中，腦內(nèi) PAI-1

通過小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，能夠調(diào)節(jié)凋亡、軸突存活、小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移。另外，體外研究顯示 PAI-1

有助于軸突、樹突的存活。

一些研究探索了 PAI-1

與腦組織型纖溶酶原激活物間的相互作用，但是數(shù)據(jù)不明確。組織型纖溶酶原激活劑由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解，能夠穿過完整的血腦屏障。因為 PAI-1

抑制組織型纖溶酶原激活物，而腦內(nèi)內(nèi)源性組織型纖溶酶原激活物，在衰老及癡呆進(jìn)程中可能起到保護(hù)作用。

另外，腦內(nèi)淀粉樣蛋白能夠誘導(dǎo)組織型纖溶酶原激活物形成，從而增加纖維蛋白溶酶的濃度，降解 Aβ42

淀粉樣蛋白。然而，在大腦內(nèi)，組織型纖溶酶原激活物還可能有神經(jīng)毒性、導(dǎo)致 tau

蛋白過磷酸化，介導(dǎo)淀粉樣毒性。唯一一項鑒定 PAI-1

與血管性癡呆的研究顯示，相比于對照組，AD

組患者腦內(nèi)組織型纖溶酶原激活物 mRNA

表達(dá)增加。

炎癥

（五）白細(xì)胞介素：

一些脂肪因子，尤其是白細(xì)胞介素，與炎癥過程相關(guān)，并且涉及癡呆。肥胖以慢性低炎癥狀態(tài)為特征，部分通過前炎癥脂肪因子產(chǎn)物，如 IL-4、IL-6

等調(diào)節(jié)。

IL-6

是一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，可以通過飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，透過血腦屏障，進(jìn)入 CSF

與腦實質(zhì)內(nèi)。在雄性小鼠內(nèi)，腦脊液中 50%

的 IL-6 以及腦實質(zhì)內(nèi) 16%

的 IL-6

來自外周分泌。嚙齒類動物的研究顯示，腦內(nèi) IL-6

由星形膠質(zhì)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。另外，癡呆中淀粉樣蛋白沉積以及其他神經(jīng)病變結(jié)果與腦內(nèi)局部炎癥相關(guān)，并且以白細(xì)胞介素、TNFα及其它前炎癥物質(zhì)的釋放為特征。

海馬主要容易受到 IL-6

的副作用，影響嚙齒類動物腦內(nèi)突觸可塑性以及神經(jīng)形成的功能。在小鼠下丘腦，IL-6

可以修飾瘦素及其他厭食癥信號。而對早發(fā)型兒童及青少年肥胖 IL-6

的評估提示，IL-6

通過抑制神經(jīng)形成，降低突觸可塑性，影響學(xué)習(xí)與記憶功能（海馬區(qū)）而與腦功能負(fù)相關(guān)，繼而增加肥胖個體認(rèn)知缺陷的風(fēng)險。

在中年個體中，血漿 IL-6

濃度增加與海馬灰質(zhì)體積的降低相關(guān)。而與癡呆及輕度認(rèn)知障礙相關(guān)的白細(xì)胞介素的研究顯示，白細(xì)胞介素濃度主要在輕度認(rèn)知障礙及癡呆患者中升高。

（六）單核細(xì)胞趨化蛋白 -1（MCP-1）：

循環(huán)內(nèi)單核細(xì)胞趨化蛋白 -1（MCP-1）是另一種系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物。在體外胰島素抵抗脂肪細(xì)胞模型以及胰島素抵抗肥胖小鼠體內(nèi)，胰島素能夠誘導(dǎo)大量 MCP-1

的分泌與表達(dá)。

高濃度 MCP-1

蛋白能夠?qū)е轮炯?xì)胞去分化，以及與高胰島素血癥和肥胖相關(guān)的持續(xù)病理狀態(tài)，包括 2

型糖尿病。遺傳性肥胖糖尿病小鼠模型（db/db）與高脂飲食誘導(dǎo)的野生型肥胖小鼠中，有報道稱脂肪組織內(nèi) mRNA

及蛋白水平的 MCP-1 增加。另外血漿 MCP-1，與創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）嚴(yán)重程度及額葉皮層軸索纖維完整性相關(guān)。并且 MCP-1，被認(rèn)為是創(chuàng)傷性腦損傷患者，罹患 AD

的風(fēng)險標(biāo)志物。

生長因子

（七）肝細(xì)胞生長因子（HGF）：

HGF，又稱為作散射因子或肝細(xì)胞生長素。有報道稱，肥胖成人與青少年中 HGF

濃度增加。HGF

是一種多功能營養(yǎng)因子，與受體 MET 結(jié)合，進(jìn)而激活酪氨酸激酶信號通路。HGF

可以由神經(jīng)元或非神經(jīng)元細(xì)胞生成，MET

在神經(jīng)元內(nèi)高表達(dá)。在胚胎發(fā)育過程中，HGF

發(fā)揮神經(jīng)誘導(dǎo)、軸突趨化、血管形成、神經(jīng)保護(hù)存活等作用。成人體內(nèi) HGF

的生產(chǎn)，受到缺血性損傷以及 AD

所誘導(dǎo)。

HGF

有助于改善缺血導(dǎo)致的記憶障礙。腦內(nèi)可以發(fā)現(xiàn) HGF mRNA，腦皮質(zhì)與白質(zhì)內(nèi)顯示有 HGF-

樣免疫反應(yīng)。共聚焦顯微鏡確認(rèn) HGF

表達(dá)于 GFAP

陽性的星形膠質(zhì)細(xì)胞、LN3-

陽性的小膠質(zhì)細(xì)胞。相比于年齡匹配的對照組，AD

患者腦內(nèi) HGF

表達(dá)增加，并且與 AD

過程中的膠質(zhì)形成、小膠質(zhì)細(xì)胞增殖相關(guān)。在嚙齒類動物中，HGF

與其它生長因子，顯示有加速神經(jīng)保護(hù)、血管形成、以及大腦再生的作用。

（八）神經(jīng)生長因子 /HGF

NGF

是脂肪組織分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子，研究顯示，NGF

與神經(jīng)元存活、分化、神經(jīng)纖維生長相關(guān)。另外，NGF

具有抑制體外淀粉樣蛋白前體（APP）的淀粉樣形成過程，或許可作為 AD

的潛在干預(yù)手段。

NGF

可為外周或中樞來源，因為 NGF

已經(jīng)證明可以穿過血腦屏障。很少有研究評估循環(huán) NGF

與認(rèn)知預(yù)后間的關(guān)系，盡管 NGF

增多被認(rèn)為是一種潛在 AD

的干預(yù)手段，通過保護(hù)膽堿能系統(tǒng)。相比于年齡匹配的對照組，有研究顯示，AD

患者血清 NGF

降低。但相反的是，有研究報道稱，AD

患者 CSF

內(nèi) NGF

濃度高于健康對照組。另外，NGF

也被提示為 TBI

的治療手段之一，而 TBI

是癡呆的風(fēng)險因素之一。

在中國開展的一項研究，評估了人體測量指標(biāo)與脂肪因子間的關(guān)系，結(jié)果顯示 WHR

與循環(huán) NGF、瘦素濃度正相關(guān)。在這項研究中,BMI、WHR

還與 HGF

平均濃度、PAI-1

濃度正相關(guān)。

表三：關(guān)注脂肪因子濃度與臨床癡呆 /AD/

認(rèn)知障礙相關(guān)性的流行病學(xué)研究

樣本量

年齡

觀察時

長（年）

研究

類型

結(jié)果

瘦素

Prospective Population Study in Gothenburg,Sweden

1462

38-60

24

縱向

研究

中年瘦素水平與女性晚發(fā)型癡呆無關(guān)

Framingham Heart Study, USA

785

79

8.3

縱向

瘦素水平升高與癡呆及AD風(fēng)險降低相關(guān)；血漿瘦素濃度與更高的腦容量相關(guān)。

Study of Osteoporotic Fractures

579

82.6

5

縱向

與BMI≥25kg/m2的女性相比，BMI＜25 kg/m2,的女性中，瘦素每差異0.91ng/mL，與癡呆/MCI可能性降低32%相關(guān)；

Health ABC Study,USA

2871

73.7

4

縱向

高瘦素組老年群體，認(rèn)知減退的可能性更低

Case-control study,Japan

60

79

0

橫向

AD與對照組間平均瘦素濃度沒有差異

脂聯(lián)素

Framingham

Heart Study

826

中位

76

13

縱向

總脂聯(lián)素濃度與女性AD、全因癡呆風(fēng)險增加相關(guān)

Rochester Epidemiology Project, USA

890

中位

80

0

橫向

病例對照研究中，總脂聯(lián)素與MCI無關(guān)

Case-control study,Japan

60

79

0

橫向

AD組與對照組，平均總脂聯(lián)素水平無差異

Clinical case series,Japan

28對照組、18MCI、27AD

74.7

0

橫向

MCI與AD患者血漿脂聯(lián)素水平高于對照組；MCI組CSF內(nèi)脂聯(lián)素水平高于對照組

Clinical case series of MCI and AD, Brazil

157

71

0

橫向

MCI、AD組總脂聯(lián)素水平降低，脂聯(lián)素不能預(yù)測MCI向AD的進(jìn)展

白細(xì)胞介素

Framingham

Heart Study

691

79

7

縱向

外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1與AD風(fēng)險正相關(guān)

Health ABC Study

665高炎癥，1967低炎癥

73.5

4

縱向

代謝綜合癥的患者中，C反應(yīng)蛋白以及IL-6水平中位數(shù)升高，與發(fā)展為認(rèn)知障礙風(fēng)險增加相關(guān)

Rochester Epidemiology Project, USA

890

中位數(shù)80

0

橫向

病例對照研究中，IL-6與輕度認(rèn)知障礙無關(guān)

Case-control study,Japan

60

79

0

橫向

AD組平均IL-6濃度高于對照組

PAI-1

Case-control study,Japan

60

79

0

橫向

AD組平均PAI-1濃度高于對照組

結(jié)論與未來方向

目前關(guān)于脂肪因子與臨床癡呆或認(rèn)知障礙相關(guān)性間的研究很少，盡管發(fā)表的流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持肥胖（通過人體測量）與癡呆 /AD

間具有相關(guān)性。

但這些證據(jù)仍具有局限性。首先脂肪因子并不單單通過脂肪組織分泌。并且依據(jù)作用機(jī)制與涉及的組織，不同脂肪因子可能有不同作用。這種情況下，脂肪因子適合用作系統(tǒng)生物學(xué)方法的標(biāo)志物，或是風(fēng)險統(tǒng)計標(biāo)志物；但卻難以提示與脂肪組織相關(guān)的神經(jīng)退行性病變或血管機(jī)制。

許多脂肪因子與人體測量的超重及肥胖無關(guān)，可能由于人體測量沒有很好評估脂肪組織的數(shù)量，或脂肪組織不是這些脂肪因子的主要來源，亦或者因為脂肪因子的釋放與脂肪組織的含量無關(guān)。另外，外周脂肪因子的功能，并不一定與腦內(nèi)相似（如 PAI-1）。

這一發(fā)現(xiàn)要求我們繼續(xù)加深對脂肪因子作用的理解，并且需要開展更多的研究來探索脂肪因子血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，以及與其它脂肪因子間的相互作用。另外，還要考慮性別、種族、民族差異對脂肪因子濃度的影響。

人類有生之年，BMI

的情況如圖二所示，并且 BMI

與年齡、癡呆、死亡率間相關(guān)性的改變，提示檢測 BMI

時年齡的重要性，以及癡呆發(fā)作時間點（老年、中年）的差異。盡管，成人 BMI

增高，能夠增加慢性神經(jīng)退行性病變與年齡相關(guān)血管性疾病的風(fēng)險；但一些研究顯示，BMI-

癡呆相關(guān)性，在晚年降低。這可能由于中年時期，高 BMI

及中心肥胖與引起癡呆的主要風(fēng)險（血管風(fēng)險）相關(guān)；而在晚年，BMI

降低參與神經(jīng)退行性病變過程。

圖二：生命進(jìn)程中，BMI

變化軌跡以及年齡、脂肪因子的潛在作用 （ADSCs：脂肪源性干細(xì)胞）

有研究顯示，在輕度認(rèn)知障礙患者中，基線期 BMI

值較高與更差的臨床癡呆預(yù)后相關(guān)，但隨后體重下降與臨床癥狀加劇相關(guān)。然而，并非所有觀察性研究均得到一致的結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)提示，衰老與癡呆進(jìn)程，可能涉及由不同脂肪因子調(diào)節(jié)的生物學(xué)機(jī)制，而癡呆預(yù)后的異質(zhì)性，反應(yīng)了腦內(nèi)血管與神經(jīng)退行性病變進(jìn)程。

最后，生存偏倚可能影響中年、晚年肥胖 -

癡呆相關(guān)性，因為競爭風(fēng)險分析顯示，超重或肥胖患者，有可能在到達(dá)罹患癡呆年齡前死亡。

總之，本文重點關(guān)注脂肪因子與肥胖、晚發(fā)型癡呆間的風(fēng)險。盡管目前涉及脂肪因子與癡呆的流行病學(xué)和生物學(xué)機(jī)制逐漸增多，但仍然需要更好的弄清楚脂肪因子代謝的個體化差異；以及隨衰老、神經(jīng)退行性病變及癡呆而發(fā)生的代謝失調(diào)；另外這些代謝差異可能受到飲食、體力活動、種族與遺傳的影響。

脂肪因子的單一或聯(lián)合療法，應(yīng)該是未來預(yù)防認(rèn)知障礙及癡呆的新途徑之一，例如目前有報道提出瘦素治療。最后，脂肪因子作為一種生物標(biāo)志物，可能有助于我們對晚發(fā)型癡呆風(fēng)險，臨床癡呆前驅(qū)期及發(fā)作過程的理解。而這些信息，有助于鑒定高危人群，以及更好臨床試驗的設(shè)計，旨在靶向研究與脂肪組織（外周、中心）相關(guān)的血管與代謝風(fēng)險。

相關(guān)知識

肚子越大，腦子越??！研究發(fā)現(xiàn)，腹部脂肪加速大腦萎縮，增加癡呆風(fēng)險
睡眠障礙與認(rèn)知功能的關(guān)系（柳葉刀綜述）
柳葉刀重磅綜述：成人肥胖癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法
《柳葉刀》綜述：近五年成人肥胖癥最新治療進(jìn)展
柳葉刀重磅綜述：成人肥胖癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法@MedSci
“健康的胖子”，真的存在嗎？《柳葉刀》子刊提出“代謝健康”新定義
中國人越來越胖，原因何在？《柳葉刀》發(fā)文了
《柳葉刀》綜述：腰痛已成全球性疾??！哪些因素易誘發(fā)腰痛？
《柳葉刀》子刊：肥胖加速衰老，與52種疾病風(fēng)險升高有關(guān)！
瘦、正常、胖，哪種狀態(tài)“老癡”風(fēng)險更高？

網(wǎng)址: 脂肪因子：連接肥胖與癡呆（柳葉刀綜述） http://m.gysdgmq.cn/newsview649104.html